編者按：可能你只是偶爾聽(tīng)過(guò)它的名字，可能印象中它只是在遙遠(yuǎn)的非洲，可能它永遠(yuǎn)不會(huì)對(duì)你的生活產(chǎn)生重大影響，但你應(yīng)該知道是誰(shuí)在捍衛(wèi)眼前的這些和平美好，知道它原本會(huì)有多可怕，而為戰(zhàn)勝它人們又付出了怎樣的努力。

2014年2月，埃博拉疫情在西非大爆發(fā)。第一次爆發(fā)始于幾內(nèi)亞境內(nèi)，造成80人感染，其中59人死亡。4月始，疫情迅速蔓延至臨近的利比里亞、塞拉利昂、尼日利亞、塞內(nèi)加爾等國(guó)，8月8日，世衛(wèi)組織宣布埃博拉疫情為“國(guó)際突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，所有報(bào)告埃博拉疫情的國(guó)家都應(yīng)宣布進(jìn)入國(guó)家緊急狀態(tài)。9月，埃博拉病毒跨過(guò)大西洋和地中海分別抵達(dá)北美洲和歐洲，很快，美國(guó)和西班牙相繼報(bào)道出現(xiàn)感染者。12月17日，世衛(wèi)組織報(bào)告，在疫情肆虐的利比里亞、塞拉利昂和幾內(nèi)亞等西非三國(guó)，感染病例達(dá)19031人，其中7373人死亡，此次疫情爆發(fā)是自1976年以來(lái)埃博拉病毒首次超出邊遠(yuǎn)的叢林村莊蔓延至人口密集城市，其造成的感染和死亡人數(shù)都達(dá)到歷史最高，并處于不斷惡化之中。

2014年西非埃博拉疫情地區(qū)分布

“埃博拉”是剛果（金）（舊稱扎伊爾）北部的一條河流的名字。1976年，一種不知名的病毒光顧這里，瘋狂虐殺“埃博拉”河沿岸55個(gè)村莊的百姓，致使數(shù)百生靈涂炭，“埃博拉病毒”也因此得名。

埃博拉病毒屬絲狀病毒科烈性傳染病病毒，潛伏期為2-21天，生物安全等級(jí)為4級(jí)（生物危害等級(jí)最高，相較之下，艾滋病和SARS為3級(jí)），能引起人類和其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物產(chǎn)生埃博拉出血熱（EBHF）——目前世界已知最致命的病毒性出血熱，臨床患者可出現(xiàn)高熱、頭痛、喉嚨痛、關(guān)節(jié)痛等全身中毒癥狀，繼之出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐、腹瀉?？稍?24～48 小時(shí)內(nèi)發(fā)生凝血功能障礙與血小板減少癥，從而導(dǎo)致鼻腔或口腔內(nèi)出血，伴隨皮膚出血性水泡。在 3～5 天內(nèi)，出現(xiàn)腎功能衰竭，并導(dǎo)致多器官功能衰竭和彌漫性血管內(nèi)凝血，伴隨明顯的體液流失，死亡率在50%至90%之間。

埃博拉病毒結(jié)構(gòu)形態(tài)

疫苗，有沒(méi)有一種疫苗可以有效的阻止疾病的傳播、挽救人們的生命。

2014年，全球數(shù)個(gè)援助機(jī)構(gòu)及國(guó)際組織，包括美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心、歐洲聯(lián)盟委員會(huì)、西非國(guó)家經(jīng)濟(jì)共同體及疫情未波及的英國(guó)、法國(guó)、加拿大、古巴、澳大利亞、俄羅斯、中國(guó)、日本、韓國(guó)等國(guó)紛紛投入疫情的支援工作中，并展開大量的疫苗研究。

經(jīng)過(guò)數(shù)年的試驗(yàn)、驗(yàn)證、測(cè)試、改進(jìn)，2019年11月11日，全球首款正式獲批上市的埃博拉疫苗Ervebo誕生——?dú)W盟委員會(huì)宣布批準(zhǔn)Ervebo用于對(duì)18歲及以上的個(gè)人進(jìn)行主動(dòng)免疫，以預(yù)防埃博拉病毒引起的埃博拉病毒?。‥VD）。12月21日，F(xiàn)DA在美國(guó)也批準(zhǔn)了Ervebo的上市。

但事實(shí)上，Ervebo的研究初始遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于2014年，那是一個(gè)可以追溯到上個(gè)世紀(jì)七八十年代的故事。

馬爾堡-耶魯-溫尼伯

就像很多的科學(xué)突破一樣，埃博拉疫苗的誕生始于一個(gè)絕妙的靈感和一次被上天眷顧的機(jī)遇。

事情是這樣發(fā)生的。

1967年秋，西德馬爾堡、法蘭克福和南斯拉夫貝爾格萊德幾所醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的工作人員同時(shí)暴發(fā)了一種嚴(yán)重出血熱，31人發(fā)病，其中7人死亡，經(jīng)調(diào)查，爆發(fā)源頭為感染了從非洲烏干達(dá)進(jìn)口的一種用來(lái)研制小兒麻痹癥疫苗的帶病毒猴，馬爾堡病毒因此得名。

馬爾堡病毒結(jié)構(gòu)形態(tài)

馬爾堡病毒是第一種被發(fā)現(xiàn)的絲狀病毒，其后9年，1976年，埃博拉病毒也被發(fā)現(xiàn)。

1980年左右，一位名叫Hans-Dieter Klenk的科學(xué)家來(lái)到馬爾堡，領(lǐng)導(dǎo)菲律賓大學(xué)在該地區(qū)分校的病毒學(xué)研究所，當(dāng)時(shí)那里還沒(méi)有針對(duì)馬爾堡病毒或埃博拉病毒展開的研究，Klenk認(rèn)為這種情況應(yīng)該改變，他問(wèn)他的學(xué)生Heinz Feldmann是想繼續(xù)研究流感病毒，還是轉(zhuǎn)而研究馬爾堡病毒這樣的絲狀病毒。Feldmann很快便答應(yīng)，開始了絲狀病毒的研究。

1990年前后，美國(guó)耶魯大學(xué)的科學(xué)家John Jack Rose試圖找到一種方法，將一種名為水皰性口炎病毒(VSV)的家畜病毒用作疫苗遞送系統(tǒng)。VSV自然感染牛、馬、豬等家畜，也可以感染人，出現(xiàn)流感樣癥狀，但無(wú)嚴(yán)重威脅，同時(shí)，人體免疫系統(tǒng)對(duì)VSV的反應(yīng)非常迅速，可在短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生驚人的高水平抗體。

Rose和他的學(xué)生們已經(jīng)嘗試了大約6年的時(shí)間，試圖將其他病毒的基因裝入VSV中，但始終在關(guān)鍵地方卡殼，期間，一位非常優(yōu)秀的學(xué)生退出了研究，她斷定這項(xiàng)工作永遠(yuǎn)不會(huì)有結(jié)果。

1994年，Rose聽(tīng)說(shuō)德國(guó)的研究人員使用狂犬病病毒取得了成功，于是他利用德國(guó)研究人員的方法在幾個(gè)月內(nèi)改良了VSV病毒。為驗(yàn)證該方法有效性，Rose的團(tuán)隊(duì)在VSV中加入了一種流感病毒蛋白，并注射到老鼠體內(nèi)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，中和抗體的反應(yīng)非?？?，注射一劑之后，小鼠就得到了完全的保護(hù)。

后續(xù)，Rose和其他科學(xué)家們使用VSV作為骨架，分別用禽流感、麻疹、SARS、寨卡病毒和其他病原體做了試驗(yàn)，都能起效，但埃博拉病毒屬于生物危害等級(jí)最高級(jí)別，沒(méi)有相匹配的高度安全的實(shí)驗(yàn)室就無(wú)法對(duì)它進(jìn)行研究，因而埃博拉相關(guān)的重組病毒疫苗研究被擱置。不過(guò)盡管如此，Rose認(rèn)為，從理論上講，VSV埃博拉疫苗將同樣有效。

后來(lái)，耶魯大學(xué)為Rose的VSV結(jié)構(gòu)申請(qǐng)了專利，并將其授權(quán)給了美國(guó)惠氏制藥公司。

Rose與全球至少100個(gè)實(shí)驗(yàn)室共享了他的VSV載體，包括德國(guó)馬爾堡。

利用Rose的VSV載體結(jié)構(gòu)，Klenk的團(tuán)隊(duì)將埃博拉病毒基因包裝入VSV中以研究單個(gè)的埃博拉病毒基因，這在比通常進(jìn)行埃博拉病毒研究所需的生物安全等級(jí)要低，并且更安全、快捷而便宜，極大的方便了研究工作。

最初，研究人員使用了埃博拉病毒GP蛋白替換VSV的G蛋白獲得重組VSV，后來(lái)又使用馬爾堡病毒的G蛋白制備了重組VSV。這樣的重組VSV是否可以用來(lái)制成埃博拉或馬爾堡疫苗，研究人員之間出現(xiàn)了意見(jiàn)分歧，但當(dāng)時(shí)Klenk的研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有高級(jí)別生物安全實(shí)驗(yàn)室來(lái)進(jìn)行相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，因而也無(wú)法驗(yàn)證。

不過(guò)，同一時(shí)期，大西洋彼岸的加拿大政府正在建設(shè)一個(gè)新的國(guó)家級(jí)微生物實(shí)驗(yàn)室——溫尼伯國(guó)家微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，其中就包括了可以用來(lái)研究埃博拉病毒所需的四級(jí)生物安全實(shí)驗(yàn)室（BSL4），正好Feldmann被聘請(qǐng)去領(lǐng)導(dǎo)那里的特殊病原體小組。

當(dāng)Feldmann于1999年離開德國(guó)時(shí)，他向他的導(dǎo)師Klenk征詢意見(jiàn)，是否可以帶著VSV結(jié)構(gòu)一同前往加拿大，以繼續(xù)相關(guān)的研究工作。Klenk同意了。

埃博拉疫苗最初的原型便飄洋過(guò)海去往了大洋彼岸進(jìn)行更一步的研究和驗(yàn)證。許多年以后，人們習(xí)慣以“加拿大疫苗”來(lái)稱呼它，但毫無(wú)疑問(wèn)，它也起源于德國(guó)馬爾堡。

經(jīng)典動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

到溫尼伯之后，一次偶然，F(xiàn)eldmann和他的朋友Tom Geisbert聽(tīng)了時(shí)任美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院疫苗研究中心主任Gary Nabel關(guān)于埃博拉病毒的演講，Nabel認(rèn)為糖蛋白是埃博拉病毒在感染動(dòng)物和人類時(shí)造成嚴(yán)重?fù)p害的原因。

但Feldmann和Geisbert認(rèn)為Nabel是錯(cuò)的，他們可以用VSV結(jié)構(gòu)來(lái)證明這一點(diǎn)。

Feldmann的研究團(tuán)隊(duì)用含有埃博拉糖蛋白的VSV病毒（rVSV-ZEBOV）感染小鼠，如果Nabel的理論是正確的，那么接觸到這種蛋白將對(duì)小鼠造成極大傷害，然而實(shí)驗(yàn)結(jié)果是，小鼠們并沒(méi)有出現(xiàn)埃博拉感染癥狀。作為對(duì)照，研究人員進(jìn)行了另外一組實(shí)驗(yàn)，直接用埃博拉病毒感染小鼠，結(jié)果此前感染了rVSV-ZEBOV的小鼠都得到了完全保護(hù)，而未受其提前感染的小鼠全部死亡。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果意味著什么，顯而易見(jiàn)。

研究人員分別將扎伊爾埃博拉病毒(ZEBOV),、馬爾堡病毒(MARV)、拉沙病毒(LASV)的糖蛋白插入VSV。

圖片來(lái)源：Nature

這基本上就是疫苗項(xiàng)目的正式開始。

但溫尼伯當(dāng)時(shí)面臨著更緊迫的問(wèn)題。2003年，一種嚴(yán)重的傳染病，也就是后來(lái)的SARS，在中國(guó)爆發(fā)，一路蔓延擴(kuò)散到香港、越南、新加坡等地，并從東南亞傳播到澳大利亞、歐洲和北美，引起了社會(huì)的恐慌和廣泛關(guān)注。Feldmann所在的特殊病原體小組也參與了SARS的疫情控制工作，全力投入到病原體的確定和控制的研究中，有關(guān)埃博拉病毒等的其他工作便被暫時(shí)擱置了。

后來(lái)，Geisbert他們又在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（研究人類感染埃博拉病毒情況的最佳動(dòng)物模型）身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，結(jié)果與小鼠實(shí)驗(yàn)一樣，事先接觸rVSV-ZEBOV的猴子在本應(yīng)是致命的埃博拉感染中幸存了下來(lái)。2005年，相關(guān)的研究發(fā)表在了《自然醫(yī)學(xué)》雜志上。

停滯的研發(fā)

人們突然發(fā)現(xiàn)，攜帶埃博拉病毒糖蛋白的改良VSV載體不僅是安全的，而且可以用來(lái)制作對(duì)抗埃博拉的有效疫苗。

這無(wú)疑是令人振奮的好消息，但事實(shí)上，在日后的疫苗開發(fā)過(guò)程中人們才逐漸意識(shí)到，將這一研究轉(zhuǎn)變?yōu)橛行б呙绲倪^(guò)程有多么艱難，艱難到幾乎就此停滯，永不再前。

疫苗的開發(fā)成本一般在10億美元左右。彼時(shí)距2014年西非埃博拉疫情大爆發(fā)還有近10年，在此之前，自1976至2015年，埃博拉病毒在它被發(fā)現(xiàn)后的約30年時(shí)間里，造成的死亡人數(shù)約為1300例，主要集中在剛果、加蓬、蘇丹等幾個(gè)非洲小國(guó)家，幾乎沒(méi)有藥企愿意花費(fèi)巨額的人力物力投入到一種僅僅只是偶爾在非洲貧困國(guó)家爆發(fā)的疾病中。投入與回報(bào)不成比例。

數(shù)據(jù)來(lái)源：世衛(wèi)組織 制表：醫(yī)谷

進(jìn)一步的驗(yàn)證、測(cè)試受到了巨大的阻礙，F(xiàn)eldmann對(duì)研制出這種疫苗幾乎已不抱希望。

2008年，F(xiàn)eldmann離開溫尼伯，去往美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院位于蒙大拿州漢密爾頓市的落基山實(shí)驗(yàn)室，成為了那里的病毒學(xué)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。

一場(chǎng)意外

2009年3月12日，一場(chǎng)突如其來(lái)的意外改變了局面。

一名德國(guó)研究人員在做小鼠實(shí)驗(yàn)時(shí)，不小心被含有埃博拉病毒的注射器針管刺傷了手指，針穿過(guò)三層手套扎破了她的手，雖然沒(méi)有出血，但皮膚上的穿刺點(diǎn)清晰可見(jiàn)。漢堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的傳染病專家聯(lián)系了美國(guó)和加拿大的研究人員，尋求幫助。

第一次電話會(huì)議于3月12日晚舉行，第二次是在3月13日，來(lái)自漢密爾頓國(guó)家衛(wèi)生研究院病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室、波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院、加拿大疾病預(yù)防控制中心特殊病原體處，美國(guó)陸軍傳染病醫(yī)學(xué)研究所、得克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)分校的專家們進(jìn)行了討論，認(rèn)為應(yīng)該為她注射rVSV-ZEBOV疫苗。相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，即使是在暴露48小時(shí)后給藥也能極大的提高感染者存活率，盡管在人類身上能否達(dá)到類似的效果尚不清楚，但眼下別無(wú)他法。

裝有疫苗的包裹在第一個(gè)會(huì)議結(jié)束后從加拿大發(fā)出，3月14日上午抵達(dá)漢堡。這名研究員在事故發(fā)生約48小時(shí)后，接種了疫苗。

患者當(dāng)時(shí)接種的VSV疫苗的基本研究情況 表格來(lái)源：《The Journal of Infectious Diseases》

用藥當(dāng)天沒(méi)有觀察到到局部或全身的不良反應(yīng)，第2天，這名研究員開始出現(xiàn)發(fā)燒和肌肉疼痛，這可能意味著免疫系統(tǒng)被激活發(fā)揮作用，也可能是埃博拉感染后出現(xiàn)的第一個(gè)癥狀。醫(yī)生們無(wú)法判斷他們所面對(duì)的情況是前者還是后者，便將她轉(zhuǎn)移到了特定的生物隔離治療間。在后面的幾天，發(fā)熱癥狀逐漸消退，其他體征也逐漸恢復(fù)正常，且沒(méi)有出現(xiàn)明顯的可以確認(rèn)埃博拉感染的指標(biāo)或癥狀。第21天，這名研究員身體恢復(fù)，平安出院。

在3周的觀察期間，該研究員的臨床、生化和病毒學(xué)參數(shù)。圖表來(lái)源：《The Journal of Infectious Diseases》

不過(guò)這樣的結(jié)果是因?yàn)橐呙缙鹦ё柚沽瞬《镜母腥?，還是這名研究員從一開始就沒(méi)有被感染到？Feldmann和其他專家更傾向于后者。

但有一點(diǎn)是大家公認(rèn)的，那就是，在人身上使用rVSV-ZEBOV疫苗不會(huì)出現(xiàn)任何明顯的不良反應(yīng)。這一事實(shí)為后來(lái)埃博拉疫苗的人體研究試驗(yàn)打下了基礎(chǔ)。

200萬(wàn)美元資助和Judie Alimonti

一件科技成果的誕生，資金，人，是基礎(chǔ)。如果沒(méi)有這兩樣，幾乎可以肯定的是，Ervebo將永遠(yuǎn)不會(huì)誕生。

關(guān)注點(diǎn)回到加拿大。2010年前后，溫尼伯實(shí)驗(yàn)室得到了一筆由加拿大一個(gè)打擊生物恐怖主義的國(guó)防項(xiàng)目提供的200萬(wàn)美元資金補(bǔ)助，這筆補(bǔ)助雖然對(duì)于整個(gè)科研所需花費(fèi)來(lái)說(shuō)只是杯水車薪，但來(lái)之不易。要知道，F(xiàn)eldmann曾多次向美國(guó)政府機(jī)構(gòu)申請(qǐng)研發(fā)資金，但一再遭到拒絕。

事實(shí)上，整個(gè)特殊病原體項(xiàng)目一直是政府精打細(xì)算、節(jié)省開支的對(duì)象之一。時(shí)任國(guó)家微生物實(shí)驗(yàn)室科學(xué)主任的Frank Plummer在每年（2000年-2014年）申報(bào)預(yù)算時(shí)總要被質(zhì)問(wèn)，為什么加拿大需要花費(fèi)財(cái)力和人力來(lái)研究像埃博拉這樣的病原體。Plummer總是要不停的為此辯護(hù)、為此爭(zhēng)取經(jīng)費(fèi)。

有了資金補(bǔ)助后，研究人員計(jì)劃請(qǐng)德國(guó)合同制造商IDT Biologika來(lái)生產(chǎn)疫苗，但溫尼伯實(shí)驗(yàn)室必須先制備出原材料。這項(xiàng)工作艱難繁重而枯燥，一日復(fù)一日，它落在了Judie Alimonti身上。

2005年，Alimonti開始在加拿大公共衛(wèi)生署工作，2010年-2015年期間，她擔(dān)任埃博拉疫苗項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。Alimonti必須開發(fā)出一種檢測(cè)方法，以證明交給IDT的原材料中不含任何可能污染產(chǎn)品的微生物和雜質(zhì)。當(dāng)IDT生產(chǎn)出疫苗后，也會(huì)將小瓶的疫苗運(yùn)回給Alimonti進(jìn)行測(cè)試。

Alimonti的生活全部圍繞著埃博拉疫苗展開，全身心地投入，有時(shí)會(huì)在半夜接到電話前往實(shí)驗(yàn)室，她大部分的工作集中在確保疫苗具有足夠高的質(zhì)量，以便在需要時(shí)可以進(jìn)行使用。

如果沒(méi)有Alimonti，很難想象會(huì)有GMP級(jí)別的疫苗。它的高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是世衛(wèi)組織在后來(lái)的西非疫情爆發(fā)時(shí)選用rVSV-ZEBOV進(jìn)行歷史性臨床試驗(yàn)的重要原因。開發(fā)原材料耗時(shí)漫長(zhǎng)，臨時(shí)準(zhǔn)備根本來(lái)不及，當(dāng)疫情爆發(fā)的時(shí)候，如果不是IDT手中已經(jīng)有了可用于生產(chǎn)大量疫苗的高質(zhì)量原始材料，溫尼伯實(shí)驗(yàn)室的埃博拉疫苗幾乎肯定會(huì)錯(cuò)過(guò)疫苗測(cè)試的機(jī)會(huì)，也就不會(huì)有后面Ervebo的誕生、獲批了。

2017年Alimonti因癌癥去世，她是埃博拉疫苗的幕后英雄。

基礎(chǔ)工作完善之后，溫尼伯實(shí)驗(yàn)室與大大小小各種制藥公司進(jìn)行了商談，希望找到一個(gè)合作伙伴。當(dāng)時(shí)對(duì)此唯一感興趣的是一家名為BioProtection Systems Corp.的小公司（NewLink Genetics的子公司），不過(guò)并不是出于對(duì)埃博拉病毒或者是傳染病疫苗平臺(tái)的興趣。BioProtection當(dāng)時(shí)正在尋找資產(chǎn)來(lái)增加投資組合，以便更容易獲得資金去進(jìn)行其他感興趣工作。對(duì)BioProtection來(lái)說(shuō)，與溫尼伯的合作只是一個(gè)商業(yè)決定。

交易的金額很便宜。

2011年10月，雙方達(dá)成協(xié)議， NewLink向加拿大政府（疫苗專利的官方持有者）支付約15.6萬(wàn)美元(幾年后的一項(xiàng)修正案將把這一數(shù)額提高到大約36萬(wàn)美元)，以購(gòu)買其開發(fā)的所有產(chǎn)品，加拿大政府也將從其營(yíng)收中獲得一定報(bào)酬，盡管事實(shí)上大家從未期望它能帶來(lái)多少收入。

BioProtection后來(lái)被Lumos Pharma公司收購(gòu)，它從未推動(dòng)過(guò)埃博拉疫苗的開發(fā)。

不管當(dāng)年的科學(xué)家們出于什么意愿和志向，承載了怎樣的希望，彼時(shí)它都只不過(guò)是一個(gè)科學(xué)想法，被束之高閣，蒙上塵埃。

疫情大爆發(fā)

然后，時(shí)間到了2014年，西非埃博拉疫情爆發(fā)。

這場(chǎng)疫情很可能始于2013年底，就像它的罪魁禍?zhǔn)住２├《疽粯?，不?dòng)聲色的潛伏著，直到2014年春才猛然的爆發(fā)出來(lái)。剛開始，人們以為患病者只是感染了瘧疾（兩者初期的癥狀很相似，而瘧疾也是非洲地區(qū)的另一大疾?。┗蚱渌膊。S后，醫(yī)務(wù)人員也出現(xiàn)了感染，最終，人們確定，埃博拉病毒爆發(fā)了。

2014年3月23日，世界衛(wèi)生組織報(bào)告稱，幾內(nèi)亞?wèn)|南部爆發(fā)了一場(chǎng)“迅速演變”的埃博拉疫情，造成49人感染，29人死亡，第二天這個(gè)數(shù)字就幾乎增加了一倍：86人感染，59人死亡。

在那一周結(jié)束之前，幾內(nèi)亞首都報(bào)告了感染病例，埃博拉病毒首次從邊野地區(qū)蔓延到城市，并在隨后的短短幾個(gè)月內(nèi)掃蕩了周邊臨國(guó)并一路席卷到歐美。

隨著埃博拉病毒在幾內(nèi)亞的迅速蔓延惡化，加拿大溫尼伯國(guó)家微生物實(shí)驗(yàn)室特殊病原體部門負(fù)責(zé)人Gary Kobinger聯(lián)系了世衛(wèi)組織，希望能將該實(shí)驗(yàn)室的疫苗投入使用，也許可以阻止疫情的發(fā)展，但世衛(wèi)組織認(rèn)為疫苗還不夠成熟，無(wú)法在人體使用，因而拒絕了這一提議。幾周后，葛蘭素史克也向世衛(wèi)組織提出了使用其自研疫苗的申請(qǐng)，也被拒絕了。

當(dāng)時(shí)，除了世衛(wèi)組織、美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心、歐洲聯(lián)盟委員會(huì)等國(guó)際援助機(jī)構(gòu)，無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織（MSF）也一直在密切關(guān)注疫情，MSF一直在向世衛(wèi)組織和其他機(jī)構(gòu)強(qiáng)調(diào)，西非當(dāng)?shù)氐那闆r正在迅速惡化，急需采取措施。

Kobinger找到MSF的埃博拉專家Armand Sprecher，他知道Sprecher是VSV疫苗的堅(jiān)定支持者。在Sprecher的推動(dòng)下，MSF開始推動(dòng)VSV疫苗的使用。

2014年8月8日，世衛(wèi)組織宣布此次疫情為全球衛(wèi)生緊急事件。幾天后，加拿大政府宣布將向該機(jī)構(gòu)捐贈(zèng)疫苗。

這是一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻，也是一個(gè)艱難抉擇的時(shí)刻。疫苗安全嗎?合適的劑量是多少?在流行病大爆發(fā)的情況下如何妥善的進(jìn)行人體試驗(yàn)?擺在世衛(wèi)專家面前的難題亟待解決。

人們普遍認(rèn)為，向非洲埃博拉患者提供從未給人使用過(guò)的藥物是不道德的，同時(shí)，非洲地區(qū)經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)臨床保障措缺失的情況，此外，1996年那場(chǎng)導(dǎo)致11名兒童死亡、大量?jī)和數(shù)妮x瑞腦膜炎藥物事件，也是非洲人心中揮之不去的陰影。（1996年，非洲地區(qū)爆發(fā)大規(guī)模腦膜炎，輝瑞公司在尼日利亞卡諾地區(qū)進(jìn)行了據(jù)稱對(duì)治療腦膜炎有顯著療效的特洛芬新藥的試驗(yàn)，大約200名兒童接受了試驗(yàn)。雖然病情得到了控制，但后來(lái)尼日利亞發(fā)現(xiàn)，輝瑞的特洛芬測(cè)試導(dǎo)致11名兒童死亡，并且有大量?jī)和虼硕?。輝瑞當(dāng)時(shí)回應(yīng)，死亡及失聰均是由腦膜炎造成，與公司的新藥測(cè)試無(wú)關(guān)。）

人體臨床試驗(yàn)

然而疫情的規(guī)模不斷擴(kuò)大，世衛(wèi)組織召開緊急會(huì)議，鑒于埃博拉病毒帶來(lái)的巨大威脅和惡劣影響，最終得出結(jié)論，嘗試使用實(shí)驗(yàn)性疫苗和療法是“道德上的當(dāng)務(wù)之急”，但是，必須首先展開安全性評(píng)估臨床試驗(yàn)并確定出適用的劑量。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和沃爾特·里德陸軍研究所(WRAIR)的研究人員開始進(jìn)行一期試驗(yàn)，確定出疫苗的合適劑量。試驗(yàn)招募了健康志愿者，首先測(cè)試rVSV-ZEBOV疫苗的安全性，以及是否會(huì)引發(fā)保護(hù)性免疫反應(yīng)。其他的幾項(xiàng)一期試驗(yàn)也分別在瑞士、德國(guó)、加蓬和肯尼亞展開。

而rVSV-ZEBOV疫苗的持有者——NewLink公司此前從未進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，毫無(wú)經(jīng)驗(yàn)，因而當(dāng)世衛(wèi)組織宣布要在非洲進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，他們完全不知所措。

很明顯，NewLink不具備相應(yīng)的專業(yè)度和能力來(lái)承擔(dān)這項(xiàng)工作。世界衛(wèi)生組織和包括美國(guó)政府在內(nèi)的其他機(jī)構(gòu)需要尋找一家更有經(jīng)驗(yàn)的制藥公司作為合作伙伴。

潛在的候選人并不多。幾個(gè)有相關(guān)疫苗開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的大型藥企中，賽諾菲沒(méi)有合作意向，諾華也在當(dāng)年早些時(shí)候?qū)⒁呙绮块T出售給了葛蘭素史克，而葛蘭素史克正在加緊試驗(yàn)自己的實(shí)驗(yàn)性埃博拉疫苗，強(qiáng)生的疫苗部門楊森雖然也在研發(fā)埃博拉疫苗，但進(jìn)展太慢。最終，專家組選定了默克公司，它有生產(chǎn)與VSV疫苗類似的疫苗生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和相應(yīng)的專業(yè)度，了解如何規(guī)?；慨a(chǎn)、如何管理整個(gè)規(guī)?；^(guò)程。

2014年的秋天，埃博拉病毒肆虐西非，人心惶惶，有關(guān)NewLink和默克談判的傳言沒(méi)完沒(méi)了，談判似乎就要永遠(yuǎn)這么進(jìn)行下去，等待結(jié)果的過(guò)程漫長(zhǎng)難忍。

但事實(shí)上對(duì)比一般的醫(yī)藥交易，這一次的進(jìn)展已經(jīng)非常迅速了，所有人都意識(shí)到這一事件的緊迫性。2014年11月24日，默克和NewLink達(dá)成協(xié)議，默克將向NewLink支付5000萬(wàn)美元的以研究、開發(fā)、制備、分銷疫苗。

隨后，NIH和WRAIR的研究人員也就疫苗的合適劑量達(dá)成一致。

驚人的發(fā)現(xiàn)

但在此時(shí)，Kobinger在一期試驗(yàn)使用的疫苗中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)驚人的問(wèn)題——疫苗的一個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。

在最早的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)———即2004年Feldmann團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)rVSV-ZEBOV疫苗可以使小鼠免于感染埃博拉病毒的實(shí)驗(yàn)中，研究人員使用的是名為Mayinga的扎伊爾埃博拉病毒的GP蛋白，但在10年后的一期試驗(yàn)中，疫苗結(jié)構(gòu)中的GP蛋白卻來(lái)自另一種扎伊爾埃博拉病毒。

Kobinger發(fā)現(xiàn)，當(dāng)年Alimonti根據(jù)一位導(dǎo)師的說(shuō)明使用了不同的GP蛋白——現(xiàn)在在人體測(cè)試的疫苗與在當(dāng)年在動(dòng)物身上進(jìn)行過(guò)徹底研究的疫苗并不是同一種。

Kobinger聯(lián)系了Feldmann，從科學(xué)的角度來(lái)看，F(xiàn)eldmann認(rèn)為這種改變不會(huì)對(duì)疫苗的有效性產(chǎn)生影響。

但從監(jiān)管的角度來(lái)看，這種變化很重要。Kobinger很快給FDA發(fā)了一封電子郵件，告知這一變化，不過(guò)并沒(méi)有收到回復(fù)。第一階段的人體試驗(yàn)已經(jīng)展開了，相關(guān)的數(shù)據(jù)結(jié)果可能證明了這一變化并無(wú)影響。

不過(guò)以防萬(wàn)一，Kobinger還是緊急運(yùn)送了一批疫苗到蒙大拿州，這樣Feldmann就可以在靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上進(jìn)行測(cè)試，以確保這種改變不會(huì)影響疫苗的功效。事實(shí)證明，并沒(méi)有影響。

100%有效

當(dāng)進(jìn)行臨床I、II期試驗(yàn)的研究人員著手進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)，另外一部分研究人員開始著手準(zhǔn)備關(guān)鍵性的III期臨床。早期的試驗(yàn)是為了確定疫苗是否安全，第三階的試驗(yàn)段將告訴世界它是否真的有效。

NIH與利比里亞達(dá)成協(xié)議，將同時(shí)對(duì)葛蘭素史克的疫苗和默克收購(gòu)的VSV疫苗進(jìn)行測(cè)試，同時(shí)，疾控中心的專家也將在塞拉利昂對(duì)這兩種疫苗進(jìn)行測(cè)試。幾內(nèi)亞政府在MSF的幫助下也展開了試驗(yàn)。

醫(yī)務(wù)人員采用了環(huán)圍接種策略，對(duì)已知與埃博拉確認(rèn)感染者存有接觸的人員，以及接觸者的接觸者進(jìn)行疫苗的接種，以最大限度的保護(hù)潛在感染者并阻止病毒傳播。

隨著試驗(yàn)的進(jìn)展，相關(guān)的數(shù)據(jù)表明疫苗開始起作用，曾出現(xiàn)頑固傳播的社區(qū)不再產(chǎn)生病例。2014-2016年在幾內(nèi)亞進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)分組疫苗接種研究中，3537名實(shí)驗(yàn)室確診的埃博拉患者的接觸者，以及接觸者的接觸者接受了“立即”或“21天延遲”的疫苗接種。

通過(guò)對(duì)2108名立即接種組和1429名延遲接種組的病例比較，研究人員確定疫苗對(duì)出現(xiàn)癥狀未超過(guò)10天的患者100%有效。在“立即”分組中，未觀察到埃博拉感染發(fā)作，而在“21天延遲”分組中，觀察到10例發(fā)病病例。

數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)正式得出結(jié)論，疫苗起作用了，并建議醫(yī)務(wù)人員盡快為接觸過(guò)埃博拉病毒感染者的人接種疫苗。

不到一年的時(shí)間里，研究人員完成了從首個(gè)人體劑量研究到三期藥效研究的全階段試驗(yàn)。2015年7月31日，相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀》雜志上。

爭(zhēng)論與獲批

盡管研究取得了巨大的成功，但在某些地區(qū)卻幾乎立即引發(fā)了強(qiáng)烈反應(yīng)。適應(yīng)性設(shè)計(jì)研究是否足以證明默克公司的疫苗達(dá)到了有效疫苗的標(biāo)準(zhǔn)，這引發(fā)了人們激烈的爭(zhēng)論。詆毀者宣稱， “這不是一項(xiàng)正式的研究“、“這只是一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”……

試驗(yàn)方法和研究結(jié)果都受到了批評(píng)。2017年春天，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院(National Academy of Sciences)發(fā)布了一份關(guān)于在疾病爆發(fā)期間開展研究的報(bào)告，對(duì)該試驗(yàn)的開展方式及其結(jié)果提出了質(zhì)疑。在試驗(yàn)中，疫苗被發(fā)現(xiàn)是100%有效的，但是參加的人數(shù)畢竟有限。

盡管如此，美國(guó)衛(wèi)生和公眾服務(wù)部（HHS）下屬生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究及發(fā)展管理局（BARDA）仍然支持繼續(xù)疫苗的研究，在西非疫情期間，BARDA大約資助了1.75億美元用于疫苗的生產(chǎn)和默克公司在德國(guó)的疫苗生產(chǎn)設(shè)施的驗(yàn)證。

2018年春，當(dāng)埃博拉病毒在剛果民主共和國(guó)赤道省爆發(fā)時(shí)，該國(guó)同意根據(jù)一項(xiàng)“人道使用”協(xié)議使用疫苗，宣布8天后，疫苗接種開始，自那時(shí)以來(lái)，已有超過(guò)26萬(wàn)人接種了疫苗。

2019年11月11日，歐盟委員會(huì)宣布批準(zhǔn)Ervebo用于對(duì)18歲或18歲以上的個(gè)人進(jìn)行主動(dòng)免疫，以預(yù)防埃博拉病毒引起的埃博拉病毒?。‥VD），全球首款正式獲批上市的埃博拉疫苗誕生。12月21日，F(xiàn)DA在美國(guó)也批準(zhǔn)了Ervebo的上市。

結(jié)語(yǔ)

除了已獲批的埃博拉疫苗Ervebo，2019年8月，科學(xué)家最終確定出了兩種能夠顯著降低埃博拉病毒病死亡率的藥物——mAb114和REGN-EB3，這兩種抗體療法可將受試者的生存率提高到70%。

現(xiàn)在，我們有了預(yù)防性疫苗和對(duì)抗治療的藥物，這是人類對(duì)抗埃博拉里程上的重大進(jìn)步，更是一項(xiàng)建立在全球多個(gè)國(guó)家無(wú)數(shù)科研人員、醫(yī)務(wù)工作者幾十年默默無(wú)聞、辛苦付出基礎(chǔ)之上的壯舉，它確保了未來(lái)埃博拉疫情爆發(fā)時(shí)，我們有所準(zhǔn)備。

來(lái)源：醫(yī)谷

參考文獻(xiàn)

《‘Against all odds’: The inside story of how scientists across three continents produced an Ebola vaccine》

《History credits this man with discovering Ebola on his own. History is wrong》

《Properties of Replication-Competent Vesicular Stomatitis Virus Vectors Expressing Glycoproteins of Filoviruses and Arenaviruses》

《Management of Accidental Exposure to Ebola Virus in the Biosafety Level 4 Laboratory, Hamburg, Germany》

《Obit: Judie Alimonti was one of Canada’s unsung scientific heroes》

《World Health Organization to Ethicists: Should We Use Experimental Ebola Drugs?》

《UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION》

《Merck and NewLink Genetics Enter Into Licensing and Collaboration Agreement for Investigational Ebola Vaccine》

《Efficacy and effectiveness of an rVSV-vectored vaccine expressing Ebola surface glycoprotein: interim results from the Guinea ring vaccination cluster-randomised trial》

《2014年西非埃博拉病毒疫情》

世衛(wèi)組織關(guān)于埃博拉的相關(guān)公開資料