對于許多患有晚期器官衰竭的患者，器官移植已成為最有效的治療選擇。但不幸的是，器官移植后需要長期服用免疫抑制藥物，來避免移植物排斥反應，而這些免疫抑制藥物具有極大的副作用，會大幅增加患者感染、惡性腫瘤、心血管和代謝并發(fā)癥的風險。

近日，NewScientist 報道了一位接受間充質干細胞（MSC）注射治療的意大利腎臟移植患者，在沒有抗免疫排斥藥物的情況下，已經完全耐受新器官 18 個月。該患者的詳細情況發(fā)表在 Stem Cells Translational Medicine 雜志上。

研究人員表示，這是世界首例通過 MSC 治療受益的器官移植患者，也為 MSC 成為解決人體器官移植排斥問題的有效方法提供了證據(jù)。

（來源：Craig Stennett/Alamy）

第一例的成功

意大利 Mario Negri 藥理學研究所的 Giuseppe Remuzzi 及其團隊曾在心臟移植小鼠模型中的臨床前研究中證實，同系 MSC 和異系 MSC 具有誘導 T 細胞介導的調控耐受性的能力。

基于此，2009 年團隊首次設計并啟動了一項在活體腎移植受者中使用自體骨髓間充質干細胞的安全性和可行性臨床研究。然而，移植 7 天后接受 MSC 輸注的兩名患者，出現(xiàn)了短暫的腎移植功能障礙。

經過反思和回顧小鼠腎臟移植實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，在腎移植前 1 天而不是移植后 1 天給予 MSC，可避免移植物功能的急性惡化。通過修改試驗方案，另外兩名接受自體骨髓間充質干細胞治療的活體腎移植患者，在移植后不再出現(xiàn)植入綜合征或任何其他可能的細胞治療相關不良事件。

當時，自體或異體間充質干細胞治療腎移植的安全性和臨床可行性，也得到了其他研究團隊的證實。然而，這些研究大多缺乏關于 MSC 治療的免疫調節(jié)特性的機制信息，更重要的是，也沒有探索用這種基于細胞的方法誘導長期移植耐受的可能性。

（來源：Narayana Health）

2010 年 10 月，一位患有終末期腎病的 37 歲男性，接受了活體供體腎移植，并參與了一項自體體外擴增骨髓間充質干細胞移植前輸注的安全性和可行性試驗研究。

在器官移植前一天，患者接受了自體骨髓間充質干細胞輸注，并在器官移植后的六天內，每天靜脈接受低劑量的兔抗胸腺細胞球蛋白輸注治療。

經骨髓間充質干細胞輸注后，患者器官移植后的腎功能迅速恢復，且在移植后 2 年功能穩(wěn)定。兩年后的血液檢測結果顯示，患者對新腎臟產生了耐受性，患者所服用的抗排異藥物在大約五年的時間里也逐漸減少，直到完全停止服用。

截止到研究人員提交論文時，患者已經 18 個月沒有接受免疫抑制藥物治療。

研究人員表示，本病例提供了新的證據(jù)，證明在活體腎移植中，自體骨髓間充質干細胞輸注可在移植后安全、完全停用維持性抗排斥藥物，最終達到免疫耐受狀態(tài)。雖然目前只有一位成功受益的 MSC 治療患者，但研究人員相信，移植后觀察到的臨床受益，可以真正歸因于移植前間充質干細胞治療所促進的持續(xù)促耐受性環(huán)境。

MSC 與免疫排斥

間充質干細胞是一種多能干細胞，它具有干細胞的所有共性，即自我更新和多向分化能力。

1968 年，圣彼得堡巴甫洛夫國立醫(yī)科大學 A .J. Friedenstein 教授發(fā)現(xiàn)骨髓中存在一群干/祖細胞能支持造血和分化為骨細胞；1988 年，F(xiàn)riedenstein 將這類干細胞命名為“骨髓基質干細胞”（marrow stromal stem cells）。

1991 年，凱斯西儲大學的生物學教授 Arnold Caplan 結合前人的研究成果，進一步把這類干細胞命名為間充質干細胞，這一命名逐漸被廣泛接受和使用。1994 年，Caplan 教授連發(fā) 3 篇文章，提出自體 MSCs 在骨和軟骨的組織再生醫(yī)學方面有非常好的治療前景。

接下來的 10 年時間里，大量研究指出其他多種組織類型中也同樣存在 MSCs ，MSCs 也因來源廣泛在干細胞領域內成為炙手可熱的研究對象。之后眾多研究者對間充質干細胞分化潛能的研究指出，MSCs 可以分化成多種其他的細胞類型，如可以分化為心肌細胞、骨髓基質細胞、胸腺基質細胞、肝細胞、神經細胞、胰島 β 細胞、血管內皮細胞等。

2002 年，Di Nicola M 和 Bartholomew 等人發(fā)現(xiàn)間充質干細胞有強大的免疫抑制能力，隨后研究還發(fā)現(xiàn) MSC 本身具有低免疫原性，即使異體或跨種屬使用，均難于引起免疫排斥反應。一系列動物實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)，間充質干細胞能促進調節(jié)性T淋巴細胞的增殖，使得免疫系統(tǒng)恢復免疫平衡狀態(tài)。

間充質干細胞的這些免疫特性，非常有利于用于治療免疫性疾病，包括移植排斥反應和自身免疫性疾病。在再生醫(yī)學領域一直被寄予厚望卻遲遲難以取得進展的間充質干細胞，逐漸成為抵抗免疫排斥、誘導免疫耐受、長期維持移植器官的理想細胞，并取得許多令人興奮的結果。

圖 | 間充質干細胞在同種免疫反應中的免疫調節(jié)作用（來源：Nature）

除 Giuseppe Remuzzi 團隊的臨床試驗外，也有一些研究團隊的研究表明，間充質干細胞至少可以促進一定程度的免疫耐受性。

荷蘭萊頓大學醫(yī)學中心 Marlies Reinders 團隊也進行了一項 10 人參與的研究，使用健康捐贈者的間充質干細胞進行器官移植治療。當 6 名最初表現(xiàn)出排斥反應的荷蘭腎移植受者接受兩次細胞注射作為緊急治療時，他們后來在血液測試中顯示出供體器官耐受性改善的跡象。

雖然這項研究結果尚未公布，但 Marlies Reinders 表示很有希望。她認為，間充質干細胞不足以讓大多數(shù)人停止所有的抗排斥藥物，但它們起碼減少了一些排斥反應，也會有更少的副作用。

而據(jù) NewScientist 報道，在中國進行的一項使用間充質干細胞的試驗發(fā)現(xiàn)，這些細胞減少了 156 例腎臟受者的排斥反應。美國一家生物技術公司 Athersys，也正在開發(fā)使用被認為具有類似的免疫抑制作用的 MAPCs 細胞的現(xiàn)成療法，使得不必每次需要時都重新制備間充質干細胞。

改變器官移植游戲規(guī)則？

人體的免疫系統(tǒng)對各種致病因子有著非常完善的防御機制，能夠對細菌、病毒、異物、異體組織、人造材料等“異己成分”進行攻擊、破壞、清除，這種復雜的免疫學反應是人體非常重要的一種保護機制。

也正因為此，患者在進行組織或器官移植后，外來的組織或器官等移植物作為一種“異己成分”被受者免疫系統(tǒng)識別，后者發(fā)起針對移植物的攻擊、破壞和清除，這種免疫學反應就是移植排斥反應（transplant rejection）。

所以，雖然腎臟、肝臟和心臟等器官的移植可以挽救生命，但為了防止供體器官被接受者的免疫系統(tǒng)排斥，患者必須服用幾種免疫抑制藥物，以降低他們的免疫能力。這些免疫抑制藥物有嚴重的副作用，使患者更容易感染和發(fā)生癌癥。

而且，盡管各種免疫抑制藥物在抑制急性移植物排斥反應方面具有強大的作用，但這些藥物，包括現(xiàn)代的、復雜的和昂貴的生物制劑，并不能預防慢性同種異體移植物的排斥反應，這也是導致移植術后1年以上手術失敗的主要原因之一。

因此，幾十年來，科學家們一直在尋找一種方法來“迫使”一個人的免疫系統(tǒng)接受一個移植來的器官。

（來源：healtheuropa.eu）

注射間充質干細胞就是新的方法之一。一些動物實驗證實，移植前進行的間充質干細胞治療，似乎可以通過一種“教導”身體接受不同組織的方式來抑制接受者的免疫反應。

明尼蘇達大學的 Bernhard Hering 和他的同事曾在五只猴子身上進行治療 1 型糖尿病的胰腺細胞移植實驗，為了觀察是否可以避免長期的抗排斥藥物，這些猴子分別在移植前一周和移植后一天，接受了來自捐贈者經處理過的血細胞注射，并接受為期三周的抗排斥藥物治療。

結果顯示，即使停止使用抗排斥藥物，胰腺細胞移植仍然保持健康，在一只動物體內產生了兩年的胰島素，在另一只動物體內產生了一年的胰島素，之后它們都被“安樂死”進行了組織檢查。

對于意大利腎臟移植患者的成功，英國紐卡斯爾大學 Emily Thompson 表示，如果真的是間充質干細胞在起作用，“那將是一件大事”。倫敦蓋伊和圣托馬斯醫(yī)院的 Chris Callaghan 也表示，“雖然現(xiàn)在還處于非常早期的階段，但一旦成功，將徹底改變（器官移植）游戲規(guī)則?！?/p>

來源：MIT科技評論