對于許多患有晚期器官衰竭的患者，器官移植已成為最有效的治療選擇。但不幸的是，器官移植后需要長期服用免疫抑制藥物，來避免移植物排斥反應(yīng)，而這些免疫抑制藥物具有極大的副作用，會大幅增加患者感染、惡性腫瘤、心血管和代謝并發(fā)癥的風險。

近日，NewScientist 報道了一位接受間充質(zhì)干細胞（MSC）注射治療的意大利腎臟移植患者，在沒有抗免疫排斥藥物的情況下，已經(jīng)完全耐受新器官 18 個月。該患者的詳細情況發(fā)表在 Stem Cells Translational Medicine 雜志上。

研究人員表示，這是世界首例通過 MSC 治療受益的器官移植患者，也為 MSC 成為解決人體器官移植排斥問題的有效方法提供了證據(jù)。

（來源：Craig Stennett/Alamy）

第一例的成功

意大利 Mario Negri 藥理學研究所的 Giuseppe Remuzzi 及其團隊曾在心臟移植小鼠模型中的臨床前研究中證實，同系 MSC 和異系 MSC 具有誘導 T 細胞介導的調(diào)控耐受性的能力。

基于此，2009 年團隊首次設(shè)計并啟動了一項在活體腎移植受者中使用自體骨髓間充質(zhì)干細胞的安全性和可行性臨床研究。然而，移植 7 天后接受 MSC 輸注的兩名患者，出現(xiàn)了短暫的腎移植功能障礙。

經(jīng)過反思和回顧小鼠腎臟移植實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，在腎移植前 1 天而不是移植后 1 天給予 MSC，可避免移植物功能的急性惡化。通過修改試驗方案，另外兩名接受自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療的活體腎移植患者，在移植后不再出現(xiàn)植入綜合征或任何其他可能的細胞治療相關(guān)不良事件。

當時，自體或異體間充質(zhì)干細胞治療腎移植的安全性和臨床可行性，也得到了其他研究團隊的證實。然而，這些研究大多缺乏關(guān)于 MSC 治療的免疫調(diào)節(jié)特性的機制信息，更重要的是，也沒有探索用這種基于細胞的方法誘導長期移植耐受的可能性。

（來源：Narayana Health）

2010 年 10 月，一位患有終末期腎病的 37 歲男性，接受了活體供體腎移植，并參與了一項自體體外擴增骨髓間充質(zhì)干細胞移植前輸注的安全性和可行性試驗研究。

在器官移植前一天，患者接受了自體骨髓間充質(zhì)干細胞輸注，并在器官移植后的六天內(nèi)，每天靜脈接受低劑量的兔抗胸腺細胞球蛋白輸注治療。

經(jīng)骨髓間充質(zhì)干細胞輸注后，患者器官移植后的腎功能迅速恢復，且在移植后 2 年功能穩(wěn)定。兩年后的血液檢測結(jié)果顯示，患者對新腎臟產(chǎn)生了耐受性，患者所服用的抗排異藥物在大約五年的時間里也逐漸減少，直到完全停止服用。

截止到研究人員提交論文時，患者已經(jīng) 18 個月沒有接受免疫抑制藥物治療。

研究人員表示，本病例提供了新的證據(jù)，證明在活體腎移植中，自體骨髓間充質(zhì)干細胞輸注可在移植后安全、完全停用維持性抗排斥藥物，最終達到免疫耐受狀態(tài)。雖然目前只有一位成功受益的 MSC 治療患者，但研究人員相信，移植后觀察到的臨床受益，可以真正歸因于移植前間充質(zhì)干細胞治療所促進的持續(xù)促耐受性環(huán)境。

MSC 與免疫排斥

間充質(zhì)干細胞是一種多能干細胞，它具有干細胞的所有共性，即自我更新和多向分化能力。

1968 年，圣彼得堡巴甫洛夫國立醫(yī)科大學 A .J. Friedenstein 教授發(fā)現(xiàn)骨髓中存在一群干/祖細胞能支持造血和分化為骨細胞；1988 年，F(xiàn)riedenstein 將這類干細胞命名為“骨髓基質(zhì)干細胞”（marrow stromal stem cells）。

1991 年，凱斯西儲大學的生物學教授 Arnold Caplan 結(jié)合前人的研究成果，進一步把這類干細胞命名為間充質(zhì)干細胞，這一命名逐漸被廣泛接受和使用。1994 年，Caplan 教授連發(fā) 3 篇文章，提出自體 MSCs 在骨和軟骨的組織再生醫(yī)學方面有非常好的治療前景。

接下來的 10 年時間里，大量研究指出其他多種組織類型中也同樣存在 MSCs ，MSCs 也因來源廣泛在干細胞領(lǐng)域內(nèi)成為炙手可熱的研究對象。之后眾多研究者對間充質(zhì)干細胞分化潛能的研究指出，MSCs 可以分化成多種其他的細胞類型，如可以分化為心肌細胞、骨髓基質(zhì)細胞、胸腺基質(zhì)細胞、肝細胞、神經(jīng)細胞、胰島 β 細胞、血管內(nèi)皮細胞等。

2002 年，Di Nicola M 和 Bartholomew 等人發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞有強大的免疫抑制能力，隨后研究還發(fā)現(xiàn) MSC 本身具有低免疫原性，即使異體或跨種屬使用，均難于引起免疫排斥反應(yīng)。一系列動物實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞能促進調(diào)節(jié)性T淋巴細胞的增殖，使得免疫系統(tǒng)恢復免疫平衡狀態(tài)。

間充質(zhì)干細胞的這些免疫特性，非常有利于用于治療免疫性疾病，包括移植排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病。在再生醫(yī)學領(lǐng)域一直被寄予厚望卻遲遲難以取得進展的間充質(zhì)干細胞，逐漸成為抵抗免疫排斥、誘導免疫耐受、長期維持移植器官的理想細胞，并取得許多令人興奮的結(jié)果。

圖 | 間充質(zhì)干細胞在同種免疫反應(yīng)中的免疫調(diào)節(jié)作用（來源：Nature）

除 Giuseppe Remuzzi 團隊的臨床試驗外，也有一些研究團隊的研究表明，間充質(zhì)干細胞至少可以促進一定程度的免疫耐受性。

荷蘭萊頓大學醫(yī)學中心 Marlies Reinders 團隊也進行了一項 10 人參與的研究，使用健康捐贈者的間充質(zhì)干細胞進行器官移植治療。當 6 名最初表現(xiàn)出排斥反應(yīng)的荷蘭腎移植受者接受兩次細胞注射作為緊急治療時，他們后來在血液測試中顯示出供體器官耐受性改善的跡象。

雖然這項研究結(jié)果尚未公布，但 Marlies Reinders 表示很有希望。她認為，間充質(zhì)干細胞不足以讓大多數(shù)人停止所有的抗排斥藥物，但它們起碼減少了一些排斥反應(yīng)，也會有更少的副作用。

而據(jù) NewScientist 報道，在中國進行的一項使用間充質(zhì)干細胞的試驗發(fā)現(xiàn)，這些細胞減少了 156 例腎臟受者的排斥反應(yīng)。美國一家生物技術(shù)公司 Athersys，也正在開發(fā)使用被認為具有類似的免疫抑制作用的 MAPCs 細胞的現(xiàn)成療法，使得不必每次需要時都重新制備間充質(zhì)干細胞。

改變器官移植游戲規(guī)則？

人體的免疫系統(tǒng)對各種致病因子有著非常完善的防御機制，能夠?qū)毦⒉《?、異物、異體組織、人造材料等“異己成分”進行攻擊、破壞、清除，這種復雜的免疫學反應(yīng)是人體非常重要的一種保護機制。

也正因為此，患者在進行組織或器官移植后，外來的組織或器官等移植物作為一種“異己成分”被受者免疫系統(tǒng)識別，后者發(fā)起針對移植物的攻擊、破壞和清除，這種免疫學反應(yīng)就是移植排斥反應(yīng)（transplant rejection）。

所以，雖然腎臟、肝臟和心臟等器官的移植可以挽救生命，但為了防止供體器官被接受者的免疫系統(tǒng)排斥，患者必須服用幾種免疫抑制藥物，以降低他們的免疫能力。這些免疫抑制藥物有嚴重的副作用，使患者更容易感染和發(fā)生癌癥。

而且，盡管各種免疫抑制藥物在抑制急性移植物排斥反應(yīng)方面具有強大的作用，但這些藥物，包括現(xiàn)代的、復雜的和昂貴的生物制劑，并不能預防慢性同種異體移植物的排斥反應(yīng)，這也是導致移植術(shù)后1年以上手術(shù)失敗的主要原因之一。

因此，幾十年來，科學家們一直在尋找一種方法來“迫使”一個人的免疫系統(tǒng)接受一個移植來的器官。

（來源：healtheuropa.eu）

注射間充質(zhì)干細胞就是新的方法之一。一些動物實驗證實，移植前進行的間充質(zhì)干細胞治療，似乎可以通過一種“教導”身體接受不同組織的方式來抑制接受者的免疫反應(yīng)。

明尼蘇達大學的 Bernhard Hering 和他的同事曾在五只猴子身上進行治療 1 型糖尿病的胰腺細胞移植實驗，為了觀察是否可以避免長期的抗排斥藥物，這些猴子分別在移植前一周和移植后一天，接受了來自捐贈者經(jīng)處理過的血細胞注射，并接受為期三周的抗排斥藥物治療。

結(jié)果顯示，即使停止使用抗排斥藥物，胰腺細胞移植仍然保持健康，在一只動物體內(nèi)產(chǎn)生了兩年的胰島素，在另一只動物體內(nèi)產(chǎn)生了一年的胰島素，之后它們都被“安樂死”進行了組織檢查。

對于意大利腎臟移植患者的成功，英國紐卡斯爾大學 Emily Thompson 表示，如果真的是間充質(zhì)干細胞在起作用，“那將是一件大事”。倫敦蓋伊和圣托馬斯醫(yī)院的 Chris Callaghan 也表示，“雖然現(xiàn)在還處于非常早期的階段，但一旦成功，將徹底改變（器官移植）游戲規(guī)則?！?/p>

來源：MIT科技評論