新冠疫情期間，不亞于瑞德西韋（Remdesivir）的一個熱詞是雙黃連口服液。1 月 31 日晚，有新聞稱，上海藥物所、武漢病毒所聯(lián)合發(fā)現(xiàn)中成藥雙黃連口服液可抑制新型冠狀病毒，這引發(fā)民眾哄搶雙黃連口服液，線上線下均迅速售罄。隨后上海藥物所回應稱，雙黃連抑制新型冠狀病毒只是初步驗證，對于新冠病人是否有效還要做大量試驗。

臨床試驗來了。據(jù)中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站信息，2 月 7 日，一個名為《雙黃連口服液治療新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19) 有效性和安全性的隨機、開放、平行對照、多中心臨床試驗》（下文簡稱雙黃連試驗）的研究上線，其目的是評價雙黃連口服液治療新冠病毒肺炎的臨床療效以及安全性。這也是目前唯一一個雙黃連抗新冠的注冊研究。

圖 | 中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站信息截屏

試驗排除了需要機械通氣、危重型新冠肺炎患者，并限制了其他多種條件，實際上雙黃連試驗是針對輕度或中度新冠肺炎的研究。項目負責人為華中科技大學同濟醫(yī)院內(nèi)科學系主任汪道文和華中科技大學同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科主任趙建平。實施時間是 2 月 5 日。

巧合的是，《瑞德西韋治療輕癥或中癥新冠肺炎隨機臨床試驗方案》（下文簡稱瑞德西韋試驗）的實施時間也是 2 月 5 日。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心三期臨床試驗，注冊在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫 (ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrials.gov/))。項目牽頭人是中日友好醫(yī)院副院長、呼吸中心常務副主任曹彬。

兩者的研發(fā)初始均非針對新冠病毒。雙黃連口服液是市售藥物，其適應癥不包括新冠肺炎，至于其抑制新冠病毒的藥理學基礎，目前僅有上海藥物所、武漢病毒所進行了體外細胞試驗，并宣稱有抑制作用，但并未有經(jīng)同行評議的論文發(fā)表。相較而言，瑞德西韋雖然也非針對新冠病毒研發(fā)，但在中東呼吸綜合征冠狀病毒的小鼠研究中，瑞德西韋能降低肺損傷，降低小鼠病死率，表現(xiàn)優(yōu)于其他藥物。另外，武漢病毒所和軍事醫(yī)學科學院的研究發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋在細胞水平上能有效抑制新冠病毒，研究論文發(fā)表在《細胞研究》（Cell Research）。

一個顯著的區(qū)別是，瑞德西韋為小分子化學藥，是核苷酸類似物，能夠抑制依賴 RNA 的 RNA 合成酶。雙黃連口服液為中成藥，成分復雜（據(jù)其說明書稱主要成份為金銀花、黃芩、連翹，輔料為蔗糖），藥理不清晰。

兩者均為治療新冠病毒肺炎的藥物試驗，也都是新聞關(guān)注的焦點。試驗結(jié)果尚未出臺，那么比較二者的試驗設計方案，我們能得出什么結(jié)論呢？

雙盲試驗 PK 開放試驗

兩者最主要的一個區(qū)別是，瑞德西韋試驗是雙盲試驗，也就是患者和主治醫(yī)生均不知道誰在使用瑞德西韋。雙黃連試驗則是開放試驗，也就是患者和主治醫(yī)生都對服用雙黃連口服液知情。

圖 | 雙黃連試驗和瑞德西韋試驗的設計比較。（來源：羅晟視頻節(jié)目截屏）

瑞德西韋試驗預計樣本量為 308 人，試驗組和對照組分別為 154 人，隨機分組，用藥情況對患者、醫(yī)護人員、研究人員、結(jié)局評估人員均隱匿。

再看雙黃連試驗。分為 4 個組：低劑量組（雙黃連一次 2 支，每日三次，常規(guī)治療），中劑量組（一次 4 支，每日三次，常規(guī)治療），高劑量組（一次 6 支，每日三次），每組 100 人。加上對照組 100 人，共計有 400 人的樣本。其實施地點是黑龍江省傳染病防治院和華中科技大學同濟醫(yī)院。隨機方法是統(tǒng)計學專業(yè)人員用電腦生成隨機數(shù)字表，由醫(yī)生將所有患者按照就診先后順序編號。

在雙黃連試驗中，試驗組患者都能看到雙黃連口服液的包裝與標簽，同時對照組沒有使用安慰劑。杜克大學臨床研究所（DRCI）資深臨床試驗設計專家羅晟在一次視頻節(jié)目中認為，不設盲會帶來不可預計的偏倚，因為病人知道用的是什么藥就會有心理暗示，那么沒有用雙黃連的也會有心理暗示。同樣，主治醫(yī)生知道誰在服藥，就有可能會區(qū)別對待。此外，測量的人對不同組的測量方法也可能不一致。

通常雙盲試驗得出的結(jié)果會更為嚴謹。在藥物臨床試驗中，雙盲的目的是為了避免研究結(jié)果受安慰劑效應或觀察者偏向所影響。在雙盲試驗中，受試對象及研究人員并不知道哪些對象屬于對照組，哪些屬于試驗組。只有在所有資料都收集及分析過之后，研究人員才會知道實驗對象所屬組別，即解盲。

藥智網(wǎng)聯(lián)合創(chuàng)始人李天泉對 DeepTech 表示，國內(nèi)醫(yī)生為了發(fā)表論文而進行的臨床試驗有時候沒有采用雙盲，那么其試驗結(jié)果就很可能是假陽性。

原北京協(xié)和醫(yī)學院教授、從事免疫治療藥物研發(fā)的王晨光博士強調(diào)說，由于新冠肺炎是一個自限性疾病，80% 的輕癥患者不會轉(zhuǎn)為重癥，如果做不到嚴格的隨機雙盲對照，就很難得到客觀的試驗結(jié)果。

美國華盛頓大學（圣路易斯）生物統(tǒng)計教授劉磊則在一個視頻節(jié)目中擔心對照組患者會偷偷換組，即自行去購買雙黃連口服液服用。這也是不設雙盲的一個潛在性后果。

對于雙黃連試驗的雙盲問題，多位學者提出建議。該試驗并非不能采用雙盲，既然研究方與哈藥集團三精制藥有限公司有合作，那么就可以在產(chǎn)品包裝上實現(xiàn)雙黃連口服液與安慰劑的生產(chǎn)。

李天泉說，即使包裝有難度，試驗可以采用雙黃連膠囊，安慰劑膠囊填入淀粉即可。

為何雙黃連試驗研究者棄雙盲而不顧呢？截至發(fā)稿，試驗負責人汪道文并未回應 DeepTech 的問題。李天泉分析，其一，只要做雙盲試驗，那么失敗的可能性會就會大大增加，而按現(xiàn)在的做法則很有可能取得成功。其二，雙盲試驗的成本要高很多，包括時間成本、物料成本和人力成本。

客觀評價 PK 主觀評價

圖 | 雙黃連試驗和瑞德西韋試驗的設計比較。（來源：羅晟視頻節(jié)目截屏）

在瑞德西韋試驗方案中，結(jié)局指標中的主要指標的說明較為詳細，包括臨床治愈時間窗口是 28 天（以小時為單位，定義為從開始治療到發(fā)熱、呼吸頻率、血氧飽和度恢復到正常水平，咳嗽緩解，且持續(xù) 72 小時以上），癥狀緩解恢復到正常的標準：發(fā)熱：腋溫≤36.6℃，或口腔溫度≤37.2℃，或直腸溫度或耳溫≤37.8℃；呼吸頻率：≤24 次/分（室內(nèi)空氣下）；血氧飽和度：>94%（室內(nèi)空氣下）；咳嗽：輕度或無（咳嗽程度按“重度、中度、輕度、無”進行分級）。

在雙黃連試驗的痊愈指標中，主要指標只提到疾病痊愈時間，測量時間點和測量方法均缺失。

比較兩者可見，雙黃連試驗的主要指標是不清楚的，瑞德西韋試驗對治愈時間精確到了小時，各項細目均為定量指標。

羅晟認為，如果沒有清楚定義痊愈時間，不同醫(yī)院的判斷會有偏倚，加上隨訪時間不明確可能造成不同病人隨訪時間不同，這都會造成不可預計的結(jié)果偏倚。

王晨光說，評價指標的主觀性若太強，加上雙盲缺失，測量人員就可能有意或無意對一些指標描述存在偏倚。

安全倫理

雙黃連試驗于 2 月 4 日獲得了華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院倫理委員會的批準。倫理委員會的聯(lián)系人是杜艾樺，她的身份是華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院科研處副處長、藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室主任、華中科技大學藥物臨床試驗倫理委員會副主任委員、國家藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定檢查員。

然而，多位學者擔心雙黃連口服液的安全性問題。要知道，在 2014 年《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告》中，雙黃連合劑（口服液、顆粒、膠囊、片）在中成藥口服制劑不良反應中排名第一位。

在哈藥集團三精制藥股份有限公司的雙黃連口服液說明書中，其用量為一次 2 支，一日 3 次。而這個劑量為低劑量組水平，中劑量組（一次 4 支，每日三次）和高劑量組（一次 6 支，每日三次）均遠超說明書要求。雙黃連試驗的項目申請人劉彩玲所在單位即哈藥集團三精制藥有限公司。

雙黃連口服液說明書中對不良反應的描述是尚不明確。這讓人無法不擔憂入組患者的安全問題。

瑞德西韋的安全性問題有實驗基礎。2019 年 11 月《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了一項瑞德西韋的人體研究。3 月 1 日，曹彬在一次直播節(jié)目透露，“這項人體研究是針對西非埃博拉病毒的，但這項研究給了我們信心，因為至少已經(jīng)在人身上進行過瑞德西韋人體試驗了，能夠看得到藥物安全性數(shù)據(jù)。”

羅晟建議，雙黃連試驗可以考慮加上中期分析。這樣的話，如果某個劑量組出現(xiàn)安全性問題，就可以提前停掉。

事實上，雙黃連試驗還有些名不正言不順。

在中國臨床試驗注冊中心信息中，該試驗為臨床四期。一般而言，臨床四期并非來驗證藥物療效和安全性（這是臨床三期的任務），而是在上市后大量調(diào)查藥物對病人的臨床效果及情況，監(jiān)視新藥效果以及副作用。若療效不理想或出現(xiàn)嚴重的副作用且發(fā)生率較高，則會將那新藥召回和退市。此外，按照臨床試驗規(guī)則，臨床四期的患者樣本至少要超過 2000 個才行，而雙黃連試驗的入組患者數(shù)總共只有 400 個。

雙黃連口服液的適應癥并沒有新冠肺炎，而是“疏風解表，清熱解毒。用于外感風熱所致的感冒，癥見發(fā)熱、咳嗽、咽痛”。這里的描述都是籠統(tǒng)的。王晨光說，這個已上市藥物針對新冠肺炎的臨床試驗最多是個適應癥擴展研究，與臨床四期毫不沾邊。

瑞德西韋試驗正在遭遇患者招募不足的困境，其中瑞德西韋重癥組研究招募了 230 例，距離 453 例的招募目標還很遙遠。究其原因，除了其試驗對患者招募標準高之外，一哄而上的各項臨床試驗也搶走了諸多患者資源。截至 3 月 12 日上午，中國臨床試驗注冊中心已有新冠病毒相關(guān)研究 386 項，其中干預性研究 215 項。也就是說，已有 215 項研究在與瑞德西韋試驗搶患者資源。這對于一個最具潛力的抗新冠藥物的臨床研究來說是巨大挑戰(zhàn)。詳見此前報道《瑞德西韋遭遇患者樣本不足，“人民的希望”淹沒在 271 項研究中》。

更糟的是，由于試驗設計不合格以及研究質(zhì)量無法保證等諸多原因，大量匆忙上陣的新冠研究很可能得不到預期的有價值的研究結(jié)果。以雙黃連試驗為例，無論結(jié)果如何，按照上述設計而來的雙黃連試驗都無法作為循證醫(yī)學的最高質(zhì)量證據(jù)，那么一個薄弱的研究也就無法為后來的臨床研究或診療奠定堅實的基礎。這就意味著，相關(guān)研究人員白白浪費了珍貴的臨床資源和機會。

來源：麻省理工科技評論