3月17日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院/廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室鄭輝課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports 在線發(fā)表了題為Morphine and Naloxone Facilitate Neural Stem Cells Proliferation via a TET1-dependent and Receptor-independent Pathway 的研究論文。該成果揭示了阿片受體激動(dòng)劑（嗎啡）和拮抗劑（納洛酮）通過DNA去甲基化酶TET1調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）增殖的新機(jī)制。

阿片受體激動(dòng)劑如嗎啡通常結(jié)合并激活細(xì)胞表面的阿片受體，阿片受體拮抗劑如則納洛酮與阿片受體激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合阿片受體，解除或逆轉(zhuǎn)阿片受體激動(dòng)劑的作用。因此納洛酮常被用來解除阿片類藥物過量使用帶來的副作用。然而對(duì)于阿片受體激動(dòng)劑和拮抗劑是否可以通過非阿片受體途徑對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控尚缺乏深入廣泛的研究。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)阿片受體激動(dòng)劑嗎啡和拮抗劑納洛酮促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖，但是阿片受體在NSCs中的低表達(dá)提示嗎啡和納洛酮可能并不通過阿片受體途徑調(diào)控NSCs增殖。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)敲除阿片受體并不影響嗎啡和納洛酮對(duì)NSCs增殖的促進(jìn)作用，從而確定了嗎啡和納洛酮通過非阿片受體途徑促進(jìn)NSCs增殖?；蚪MDNA甲基化分析表明納洛酮改變了細(xì)胞的DNA甲基化水平，進(jìn)一步研究表明，嗎啡和納洛酮通過進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)結(jié)合DNA去甲基化酶TET1，并抑制其DNA去甲基化酶活性。敲除Tet1后嗎啡和納洛酮喪失促進(jìn)NSCs增殖的能力；而過表達(dá)Tet1則可以恢復(fù)嗎啡和納洛酮對(duì)NSCs增殖的調(diào)控。對(duì)TET1的深入研究表明，1879-1882位氨基酸在介導(dǎo)嗎啡和納洛酮調(diào)控NSCs增殖過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這些位點(diǎn)的氨基酸突變導(dǎo)致NSCs不能響應(yīng)嗎啡和納洛酮處理。鑒于該位點(diǎn)突變后的TET1蛋白仍具有DNA去甲基化活性，因此TET1活性依賴和非活性依賴性功能在NSCs響應(yīng)嗎啡和納洛酮過程中均發(fā)揮了重要功能。該研究為探索阿片類藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控作用提供了新的視角。

該研究得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目的資助。

論文鏈接

廣州生物院揭示阿片類藥物與DNA去甲基化酶相互作用新機(jī)制

來源： 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院