【編者按】新冠疫苗研發(fā)如火如荼，然而也有專家潑了冷水，表示疫苗研發(fā)不一定能保證成功。

這是因為人們對新冠病毒尚知之甚少?？贵w怎么起作用？疫苗誘導(dǎo)的抗體反應(yīng)是否有持續(xù)的保護(hù)作用？我們到底需要什么模式的免疫反應(yīng)？我們怎么知道一種疫苗會不會有效？這些疑問都還沒有答案。

在德國華裔病毒學(xué)家、埃森大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒研究所教授陸蒙吉看來，這些問題的解答都應(yīng)該先行于疫苗研發(fā)。

他說，疫苗研發(fā)不應(yīng)該只顧著趕時間，有些基本的問題需要解答。疫苗研發(fā)中應(yīng)該去研究的重點是，這款疫苗應(yīng)該刺激出來什么樣的免疫反應(yīng)才是最有效的。

陸蒙吉更看好 mRNA 疫苗的潛力，認(rèn)為這種疫苗可以產(chǎn)生包括細(xì)胞免疫和抗體免疫在內(nèi)的多種免疫反應(yīng)，那么就可以兼顧研發(fā)速度和效率。

本文經(jīng) DeepTech 編輯孫滔采訪整理而成。

圖 | 陸蒙吉

對于人類而言，新冠病毒是一個全新的病毒。在過去，人們對冠狀病毒有一些了解，但冠狀病毒仍然是一個被人們忽視的病毒家族。雖然 SARS 和 MERS 期間科學(xué)家曾對冠狀病毒發(fā)生過興趣，然而全球真正堅持研究冠狀病毒的人不是太多。

從 SARS 期間到現(xiàn)在的 17 年間，我們在冠狀病毒的研究投入是很少的，那些投入主要集中在了艾滋病、病毒性肝炎以及皰疹病毒等領(lǐng)域。

新冠病毒出現(xiàn)以后，除了確認(rèn)它是一種新型冠狀病毒外，人們對其別的屬性并不清楚。這也是造成我們前一段時間防控措施存在很多不確定性的主要原因。

還欠缺免疫基礎(chǔ)研究和流行病調(diào)查研究

相對于其他病毒而言，我們對新冠病毒的生物學(xué)特征、感染過程、致病性，以及人體對它產(chǎn)生的免疫應(yīng)答到今天仍然知之甚少。要對新冠病毒有深入了解的話，我們還要花很多時間。科研需要漫長的時間，要知道到今天我們對艾滋病病毒和乙肝病毒的免疫學(xué)特征了解仍然不夠透徹，還沒有找到如何通過刺激免疫來控制病毒的途徑。

對于新冠病毒免疫學(xué)知識，現(xiàn)在還處于收集基本數(shù)據(jù)的階段。我們怎么樣才能做好新冠疫苗？首先我們就需要了解人體自身清除這個病毒的機(jī)理。

大部分人感染了新冠病毒以后屬于輕癥，也就是靠我們自身的免疫反應(yīng)很容易控制病毒，其實這也是我們對抗病毒最佳的選擇，因為任何人為誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)于人體而言不一定是最好的，而且有時候會有害（免疫增強(qiáng)的解釋詳見后文）。

我們一直在研究人體的免疫反應(yīng)，研究人體是如何更好控制病毒的。我現(xiàn)在做乙肝病毒的免疫治療就是同樣的思路，就是要知道為什么有些病人把這個病毒控制得很好，有些人控制得不行，然后再用疫苗來刺激出相應(yīng)的免疫反應(yīng)。這是最佳的選擇。

再比如說，我們一直做不出艾滋病疫苗，因為人體自身是控制不住艾滋病病毒的，那么也就沒有成功的案例作為疫苗研發(fā)依據(jù)。在這個過程中，大家就盡力去尋找不發(fā)病的人來研究他的免疫反應(yīng)與那些發(fā)病者的免疫反應(yīng)有什么區(qū)別。我們花了很多的時間去試，是不是抗體問題以及是不是體細(xì)胞免疫的問題，到目前還沒有摸索到一個真正能夠走向成功的疫苗路徑。

所以臨床研究啟動刻不容緩，我們要研究恢復(fù)期患者的情況。為什么有些人癥狀重？這個問題很重要，有人提出這是因為出現(xiàn)了有害的抗體。中國很多患者已經(jīng)康復(fù)，但我們還能找到他身上過去的抗體反應(yīng)模式的痕跡。這些研究將是決定疫苗成敗的關(guān)鍵。

需要注意的是，一些恢復(fù)期患者體內(nèi)檢測不到抗體，所以我們并不知道能檢測到的抗體到底能不能夠?qū)共《?。如果我們對新冠病毒的免疫機(jī)理沒有足夠了解的話，我們就不知道疫苗應(yīng)該做成什么樣子。

不要說我們過去有多少研發(fā)疫苗的經(jīng)驗，這些經(jīng)驗的用處是有限的，因為每種病毒引起的免疫反應(yīng)很不相同。如果能夠去遵循自然規(guī)律的話，我們對病毒的控制就會好一點。

其次是流行病調(diào)查研究。

各國都在加速研發(fā)疫苗，但疫苗安全性問題一定要格外重視。對于新冠病毒，我們有一個很大的優(yōu)勢，就是有很大的群體已經(jīng)有了免疫了，這對于疫苗研發(fā)卻是更大的挑戰(zhàn)。比如 4 月 23 日的媒體報道稱，紐約市有 21.2％的人群抗體陽性，顯然其中有很多人是無癥狀感染者，也就是說這些無癥狀感染者的免疫反應(yīng)太好了，病毒進(jìn)來很快就控制住了。然而這個群體對疫苗的安全性要求很高，因為接種疫苗的都是健康人，尤其是年輕人群中的多數(shù)即使感染后也癥狀輕微，如果接種疫苗后出現(xiàn)較多不良反應(yīng)則是得不償失的。

對于高危人群，年齡在 60 歲或者 70 歲以上的人群中，他們可能會有糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)病，首先他們的疫苗反應(yīng)可能較差，抗體陽性率較低。比如乙肝疫苗，普通人接種是 90% 的抗體陽性率，高齡人群可能是 50% 到 70%，并且這個高危人群對不良反應(yīng)會更加敏感。

這些對于新冠疫苗的研發(fā)挑戰(zhàn)就很大。假如給所有人群接種的話，安全性就要求非常高，而如果只是給高危人群接種，免疫效率和安全性就都會要求很高。

所以說，我們大規(guī)模做流調(diào)就是要給疫苗的質(zhì)量劃定界限和標(biāo)準(zhǔn)，如果疫苗研發(fā)達(dá)不到那個標(biāo)準(zhǔn)的話，臨床研究就是浪費錢。

mRNA 疫苗更有潛力

疫苗研發(fā)中應(yīng)該去研究的重點是，這款疫苗應(yīng)該刺激出來什么樣的免疫反應(yīng)才是最有效的。

在疫苗研發(fā)過程中只是檢測抗體是有很大安全漏洞的，而目前很多的報道只是強(qiáng)調(diào)了疫苗的抗體檢測。事實上人體控制病毒的第一時間不是靠抗體，而是靠細(xì)胞免疫。人體在發(fā)現(xiàn)新冠病毒后，免疫系統(tǒng)就會啟動識別機(jī)制，第一步就是細(xì)胞免疫，T 細(xì)胞特異性識別并消滅被感染的細(xì)胞?？贵w只是游離在細(xì)胞外，一般情況下它不會進(jìn)入細(xì)胞，如果病毒從感染細(xì)胞內(nèi)出來了，抗體可以把病毒抓住消滅掉，但是沒有 T 細(xì)胞的話，感染細(xì)胞會不斷地產(chǎn)生病毒。

現(xiàn)在世界上有眾多項目在研發(fā)新冠疫苗，但最終只有質(zhì)量好的疫苗才能存活下來。如果一開始的研究基礎(chǔ)不扎實的話，它成功的概率會很低。目前即使做出疫苗產(chǎn)品也只是萬里長征的第一步，但說不定方向是錯的。

我不看好 DNA 疫苗。這類疫苗即便能研發(fā)成功，能不能被社會接受可能會是問題。因為這種疫苗可能產(chǎn)生人體內(nèi)的 DNA 整合，這是我們過去在做治療性疫苗時都一直顧慮的問題。比如說乙肝本來不致死，我們現(xiàn)在有很好的藥物能夠控制肝病進(jìn)程，要是用 DNA 疫苗治療的話，即使產(chǎn)生很好的免疫反應(yīng)，但它可能會整合到我們的基因組里面去，產(chǎn)生后期風(fēng)險。所以說全人類是否做好準(zhǔn)備來接受這個風(fēng)險，我覺得要打一個問號。

mRNA 疫苗不存在這個問題，但其主要難點是不穩(wěn)定，所以做這個技術(shù)的難度就比較高。

除了研發(fā)速度快，mRNA 疫苗更大的優(yōu)勢是能產(chǎn)生多樣性的免疫反應(yīng)。mRNA 疫苗進(jìn)入到細(xì)胞后表達(dá)產(chǎn)生病毒蛋白，這時候 T 細(xì)胞就能夠識別并消滅這些產(chǎn)生病毒蛋白的細(xì)胞，那么這些 T 細(xì)胞受到了刺激就會擴(kuò)增出一批這樣的 T 細(xì)胞。此外，疫苗進(jìn)入的細(xì)胞分泌的病毒蛋白還會引發(fā) B 細(xì)胞識別，刺激產(chǎn)生抗體。這就產(chǎn)生了多種免疫反應(yīng)。

打一個比方就是，抗體是子彈，會把游離的病毒一個個消滅，而 T 細(xì)胞免疫是導(dǎo)彈，會將病毒 “據(jù)點”（感染細(xì)胞）打掉。這兩個都做到才能得到最好的免疫反應(yīng)。

至于滅活疫苗，它主要是在細(xì)胞外誘導(dǎo)抗體反應(yīng)，只有很弱的細(xì)胞免疫。如果疫苗僅僅是產(chǎn)生中和抗體，其滴度和在人體內(nèi)的持續(xù)時間需要關(guān)注。目前這方面研究最終的結(jié)論還沒有得出來。

所以要評價一款疫苗好不好的話，首先要看它能不能刺激多樣性的免疫反應(yīng)。

科學(xué)家很擔(dān)心的是，新冠病毒的變異會不會讓疫苗失效，這同樣要求我們?nèi)パ邪l(fā)可誘導(dǎo)多種免疫反應(yīng)的疫苗。如果疫苗產(chǎn)生的免疫反應(yīng)有多個層次，靶點有多個，而新冠病毒只是突變一個位點的話，它就很難繞過所有的免疫反應(yīng)。

下結(jié)論為時尚早

哪些免疫反應(yīng)是最好的以及哪些免疫反應(yīng)是有效的，我們需要到人體里查看清楚，去檢查恢復(fù)期患者對哪些病毒蛋白產(chǎn)生了 T 細(xì)胞免疫，對哪些病毒蛋白產(chǎn)生抗體免疫，抗體中哪些是有中和作用的。我們需要把這些梳理出來，再來看疫苗是不是能夠刺激出這些相應(yīng)的反應(yīng)。

現(xiàn)在為了趕時間，大家好像把前面的基礎(chǔ)研究忽略掉了，這個是不對的。有可能萬里長征走到最后要用到人體上的時候就會發(fā)現(xiàn)，其中存在比較大的問題，整個的路就白走了。

減毒疫苗刺激的免疫反應(yīng)相對來講還是多樣性的，接近真正的感染過程，所以其接種后的保護(hù)作用的持續(xù)性可能好一些。只是減毒疫苗對于高危人群或免疫缺陷人群就可能具有危險性，因為這些人的自身可能對減毒感染都控制不好。

滅活疫苗安全性要好一些，不過要考慮滅活疫苗有時候會造成免疫增強(qiáng)。如果中和的力量不足，抗體與侵入人體的病毒顆粒結(jié)合后不會使病毒失活，這時候巨噬細(xì)胞就把這個結(jié)合體吞進(jìn)去而產(chǎn)生不良免疫反應(yīng)。這是有先例的：2016 年，菲律賓兒童接種了一款登革熱疫苗后，導(dǎo)致了約 600 名兒童的死亡。

滅活疫苗的細(xì)胞免疫能力弱，或許可以想辦法加上一些細(xì)胞免疫的成分進(jìn)去，來彌補(bǔ)這種缺失。

誰也無法保證疫苗研發(fā)成功。除了艾滋病疫苗，呼吸道合胞病毒是一種 RNA 病毒，是一個典型的呼吸道病毒，已經(jīng)研究了 50 年還沒有結(jié)果。

至于 mRNA 疫苗，有一個最大的不確定性，就是到現(xiàn)在為止還沒有一款產(chǎn)品應(yīng)用過。所以說這種疫苗是不是最好的，要盡可能去測試，目前下結(jié)論還為時過早。

未來 3~5 個月之內(nèi)，我們應(yīng)該可以看到一些初步的疫苗結(jié)果，看到其免疫應(yīng)答的質(zhì)量。我們希望臨床免疫學(xué)研究能夠及時推進(jìn)，給出一些具體的信息，為全球疫苗研發(fā)導(dǎo)向。

來源：麻省理工科技評論