心血管疾病是全球范圍內(nèi)人類健康的“第一殺手” 。血脂穩(wěn)態(tài)失衡則是心血管疾病最常見的致病因素：通常位列體檢指標(biāo)異常檢出率第一名；統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，僅在我國就有超過40%的成年人（約4億人）存在血脂異常。由于其獨特的疏水性，脂質(zhì)需要組裝成為脂蛋白（lipoproteins），方可進入血液、在不同器官間的實現(xiàn)遞送。臨床和流行病學(xué)的研究表明，血液中低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）和甘油三酯（triglycerides, TG）的累積是導(dǎo)致動脈粥樣硬化等心血管病變的關(guān)鍵誘因。

有趣的是，作為影響極多人的重大疾病，血脂代謝中最重要的發(fā)現(xiàn)之一，恰恰是從影響極少人的罕見疾病開啟的。美國西南醫(yī)學(xué)中心的兩位杰出的研究者Mike Brown和Joe Goldstein（1985年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎得主）通過研究家族性高脂血癥這一罕見遺傳疾病，發(fā)現(xiàn)了低密度脂蛋白受體（LDL receptor）；該受體介導(dǎo)脂蛋白進入細(xì)胞、從而實現(xiàn)對血脂的清除。LDL受體的發(fā)現(xiàn)，對基礎(chǔ)研究和醫(yī)學(xué)都產(chǎn)生了巨大的推動：既開創(chuàng)了receptor-mediated endocytosis這一領(lǐng)域，也成為了廣泛使用的他汀類心血管藥物（Statins）的最終靶點。（Brown and Goldstein, 1981, 1986; Young and Fong, 2012）

相比于脂蛋白進入細(xì)胞的內(nèi)吞過程，其離開細(xì)胞的分泌過程則不甚明晰；傳統(tǒng)細(xì)胞生物學(xué)的理論甚至認(rèn)為，受體介導(dǎo)的貨物分泌難以支持生理情況下的高豐度運輸。2020年11月12日，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所陳曉偉課題組在Cell Metabolism在線發(fā)表了題為“Receptor-Mediated ER Export of Lipoproteins Controls Lipid Homeostasis in Mice and Humans”的研究論文，報道了一條由受體介導(dǎo)的脂蛋白分泌通路，在人群和動物模型中高效且特異的調(diào)控血脂穩(wěn)態(tài)。

前期的人類遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：一個參與分泌調(diào)控的小G蛋白SAR1B，其突變可導(dǎo)致乳糜微粒滯留?。–MRD）這一罕見代謝疾病的發(fā)生（Jones et al., 2003），患者體內(nèi)存在乳糜微粒這類脂蛋白的運輸阻礙?；诖司€索，作者首先建立了致病基因SAR1B肝臟特異敲除的小鼠模型，并發(fā)現(xiàn)其脂質(zhì)的分泌過程受到嚴(yán)重而有選擇性的抑制。作者進而利用前期建立的鄰位蛋白組學(xué)方法（Nie et al., 2018），發(fā)現(xiàn)一個名為SURF4的“貨物受體”可與SAR1B協(xié)同作用。與生化實驗互為印證，作者通過發(fā)掘全球脂質(zhì)遺傳學(xué)聯(lián)盟（GLGC）的全基因組遺傳數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)人類SURF4基因中一個非編碼SNP (rs3758348)與血漿LDL-膽固醇之間存在高度顯著的關(guān)聯(lián)性，且可定量控制SURF4的基因表達，從而提示了該“貨物受體”在血脂運輸和穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的重要功能（圖一）。

圖一

作者隨后借助在體基因編輯技術(shù)，特異性的在成年小鼠肝臟中失活SURF4，發(fā)現(xiàn)數(shù)周內(nèi)動物的血脂即降低至近零、且脂蛋白在血液中完全消失；而小鼠則保持健康。在病理性高血脂條件下，缺失肝臟中的SURF4同樣使血脂清零，故而能完全的防止動脈粥樣硬化這一類病變（圖二）。更有甚者，肝臟中SURF4的半缺失即可帶來高血脂的近半清除和約80%的血管病變斑塊減少。通過進一步的機制解析，作者發(fā)現(xiàn)SURF4可特異的富集內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的脂蛋白，其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體間的穿梭又為脂蛋白維持了充足的運力，并與SAR1B協(xié)同發(fā)揮了劑量(dosage)效應(yīng)，從而作為“貨物受體”與“分子開關(guān)”SAR1B一起，提示了血脂分泌存在的一條兼具特異性和可塑性的運輸通路（圖三）。

綜上，這項研究從遺傳學(xué)層面為發(fā)現(xiàn)致病基因提供了新思路：匯聚GWAS中發(fā)現(xiàn)的微弱變異與孟德爾病的單基因突變至共同的生物學(xué)過程，則有可能發(fā)現(xiàn)具有強大功能的未知基因。該文章初步分離的新穎通路也提示了脂質(zhì)運輸這一重要過程中未來研究的諸多新可能；而SURF4因其對脂質(zhì)蛋白的特異識別，或可成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個潛在新靶點。

北大-清華生命中心（CLS）的王瀟博士、CLS已畢業(yè)學(xué)生王惠敏、北大分子所博士生許柏林為該研究的共同第一作者，陳曉偉研究員為通訊作者；該工作有賴北大生科院電鏡及質(zhì)譜平臺的技術(shù)支撐，并得到了科技部重點研發(fā)計劃、自然科學(xué)基金委重大研究計劃、及北大-清華生命科學(xué)中心的支持。

參考文獻

Brown, M.S., and Goldstein, J.L. (1981). Lowering plasma cholesterol by raising LDL receptors. N Engl J Med 305, 515-517.

Brown, M.S., and Goldstein, J.L. (1986). A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 232, 34-47.

Jones, B., Jones, E.L., Bonney, S.A., Patel, H.N., Mensenkamp, A.R., Eichenbaum-Voline, S., Rudling, M., Myrdal, U., Annesi, G., Naik, S., et al. (2003). Mutations in a Sar1 GTPase of COPII vesicles are associated with lipid absorption disorders. Nat Genet 34, 29-31.

Nie, C., Wang, H., Wang, R., Ginsburg, D., and Chen, X.W. (2018). Dimeric sorting code for concentrative cargo selection by the COPII coat. Proc Natl Acad Sci U S A 115, E3155-E3162.

Young, S.G., and Fong, L.G. (2012). Lowering plasma cholesterol by raising LDL receptors–revisited. N Engl J Med 366, 1154-1155.

來源： 分子醫(yī)學(xué)研究所