絕大多數(shù)癌癥死亡歸因于轉(zhuǎn)移,即腫瘤從一個器官擴散到另一個器官。然而現(xiàn)在幾乎沒有辦法確定某個癌癥是否會轉(zhuǎn)移,其擴散的程度如何,會波及哪些組織或器官也很難判斷。并且由于體內(nèi)模型的復(fù)雜性,大規(guī)模的轉(zhuǎn)移研究不切實際。

Nature:首張癌癥轉(zhuǎn)移圖譜出爐 涉及21個癌種500株人癌細(xì)胞系-肽度TIMEDOO

來源:Nature

近期,麻省理工學(xué)院-哈佛大學(xué)Broad研究所科學(xué)家的研究表明,在動物模型中預(yù)測人類癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是可行的。12月9日,以封面論文形式發(fā)表在Nature雜志上的這項研究指出,一種癌癥是否擴散、擴散的程度以及擴散到哪個器官取決于許多遺傳和臨床因素。研究小組將500多株人類癌細(xì)胞系與轉(zhuǎn)移相關(guān)的特征集合起來,創(chuàng)建了轉(zhuǎn)移圖譜(Metastasis Map, MetMap),這是有史以來第一張關(guān)于不同癌癥如何擴散的圖譜。

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來源:Nature

這項資源可以幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的細(xì)節(jié):是什么驅(qū)動了轉(zhuǎn)移,為什么有些癌癥比其他癌癥擴散得更為猛烈,以及如何用新的抗癌藥物潛在地減緩或阻止這種致命的過程。

具體來說,領(lǐng)導(dǎo)這項研究的Broad研究所研究員Xin Jin與同事們給跨越21個癌種的500株癌細(xì)胞系中的每一個都貼上了獨特的DNA條形碼分子,使他們能夠識別和追蹤癌細(xì)胞。隨后他們將不同組合的細(xì)胞系注入小鼠的循環(huán)系統(tǒng)中,并監(jiān)測細(xì)胞的擴散。

5周后,從腦、肺、肝、腎和骨中收集樣本,以確定哪些細(xì)胞系在哪個器官上定居。研究小組發(fā)現(xiàn)超過200株細(xì)胞系在小鼠體內(nèi)存活并發(fā)生轉(zhuǎn)移。他們確定了與腫瘤擴散相關(guān)的關(guān)鍵特征,包括腫瘤類型、起源地和細(xì)胞來源患者的年齡,并利用這些信息生成了MetMap(圖1)。

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圖1. 繪制500株人類癌細(xì)胞系的MetMap(來源:Nature)

其中,對體內(nèi)條形碼技術(shù)監(jiān)測小鼠不同組織中癌細(xì)胞生長的可行性和可靠性驗證實驗結(jié)果顯示:HCC1954在腦中的檢出率最高,而顱外轉(zhuǎn)移瘤則以MDAMB231為主。值得注意的是,編號為BT20的癌細(xì)胞系,在多個器官中被檢測到,但在所有器官中的豐度都很低,這反映了它有定植能力,但沒有擴張能力(圖2)。

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圖2. 條形碼標(biāo)記的細(xì)胞池繪制的體內(nèi)轉(zhuǎn)移潛力圖譜。(來源:Nature)

Jin說:“一開始沒人相信這種方法會奏效,包括我自己。結(jié)果發(fā)現(xiàn),它的作用相當(dāng)強大,生成了意想不到的信息,揭示了什么使不同的癌癥能夠適應(yīng)不同的器官環(huán)境。”

為了證明他們數(shù)據(jù)的價值,科學(xué)家們進一步研究了一種乳腺癌,MetMap顯示了其向大腦擴散的趨勢。他們將這些細(xì)胞系的基因組與非轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系的基因組進行了比較,找出了一些促進癌細(xì)胞擴散到大腦的差異:

在體細(xì)胞突變水平上,PIK3CA是最相關(guān)的:7個腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞系中有4個含有PIK3CA突變,而14個非轉(zhuǎn)移或弱轉(zhuǎn)移細(xì)胞系中該突變?yōu)?(偽發(fā)現(xiàn)率,F(xiàn)DR=0.0034)(圖4a);第五個細(xì)胞系HCC70在PTEN中有功能缺失突變;PI3K是ERBB2(也稱為HER2)的主要下游介質(zhì),據(jù)報道,ERBB2本身與人類腦轉(zhuǎn)移有關(guān)。事實上,兩個腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞系——JIMT1和HCC195,也包含典型的ERBB2基因擴增(圖3)。

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圖3. basal-like型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移潛能的遺傳相關(guān)研究(來源:Nature)

在DNA拷貝數(shù)水平上,他們觀察到轉(zhuǎn)移潛能與染色體8p12–8p21.2(稱為8p)缺失之間的關(guān)聯(lián)(FDR=0.0017)(圖4b)。七分之五的腦轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系在這個區(qū)域有缺失,相比之下14個非轉(zhuǎn)移細(xì)胞系中該區(qū)域缺失的情況為0。

值得關(guān)注的是,乳腺癌細(xì)胞脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵變化(圖4c–e)使其能夠在大腦的微環(huán)境中生存,這提示未來的治療可以中斷脂質(zhì)代謝,從而潛在地減緩這種轉(zhuǎn)移。

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圖4. basal-like型乳腺癌脂質(zhì)代謝狀態(tài)改變與腦轉(zhuǎn)移潛能的關(guān)系。(來源:Nature)

進一步研究發(fā)現(xiàn)SREBF1是與腦轉(zhuǎn)移依賴性最相關(guān)的。SREBF1是介導(dǎo)PI3K通路下游脂質(zhì)合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。與低或無腦轉(zhuǎn)移潛能的乳腺癌細(xì)胞系相比,培養(yǎng)的腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞系生長對SREBF1有選擇性的需要。這種關(guān)聯(lián)是大腦特有的,因為SREBF1和向其他器官的轉(zhuǎn)移之間沒有聯(lián)系(圖4f)??傊幌盗羞z傳、代謝、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和功能基因組學(xué)證據(jù)都表明了SREBF1介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝與腦轉(zhuǎn)移之間的關(guān)聯(lián)。

Broad首席科學(xué)官、Dana Farber癌癥研究所研究員Todd Golub說:“我們希望通過創(chuàng)建高質(zhì)量、大規(guī)模的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)集并免費提供給全世界,從而為癌癥轉(zhuǎn)移領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)。”MetMap網(wǎng)站資源可在https://depmap.org/metmap/進行訪問。

參考資料:

1# Map shows how cancer cells spread through the body(Medical Press)

2# Xin Jin et al. A metastasis map of human cancer cell lines, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2969-2

來源: 醫(yī)藥魔方