中科院大連化學物理研究所秦建華研究員團隊與中科院昆明動物研究所鄭永唐研究員團隊合作，利用器官芯片技術建立了一種體外肺器官微生理系統(tǒng)，模擬了新冠病毒感染人體導致的肺組織損傷和免疫反應等，為新冠病毒致病機制研究和快速藥物評價等提供了新策略和新技術。

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染已導致全球大流行，新冠肺炎確診病例仍在持續(xù)增長，嚴重威脅人類健康。肺臟是SARS-CoV-2感染的主要靶器官。新冠肺炎臨床表現(xiàn)輕重不一，主要有發(fā)熱、乏力、干咳等，重癥患者還可累及多個臟器，出現(xiàn)多器官功能衰竭。有研究顯示，人體免疫系統(tǒng)過度反應觸發(fā)的“炎癥因子風暴”是導致患者從輕癥向重癥轉化的主要誘因之一。目前新冠肺炎的臨床治療多以綜合治療為主，但仍缺乏特效藥物。盡管前期已有細胞和動物模型用于新冠病毒研究，但在一定程度上仍存在諸多局限?，F(xiàn)階段，仍缺少能夠在組織器官水平反映人體對新冠病毒感染響應的研究模型，這也是嚴重制約當前新冠病毒藥物研發(fā)進程的瓶頸之一。

器官芯片是一種新興前沿交叉科學技術，它融合了物理、化學、工程學和生物學等多學科方法，可在幾平方厘米大小的流控芯片上仿生構建多種人體組織器官的微縮模型，用來反映人體器官的關鍵結構與生物功能。特別是，它有可能以前所未有的方式在體外再現(xiàn)人體對多種外界因素刺激的響應，在生命科學研究、疾病研究和新藥研發(fā)等領域具有廣泛應用潛力。

肺泡是人體肺臟的基本功能單位，其中肺泡—毛細血管屏障對于維持肺臟氣體交換和抵御外界病原體感染至關重要。本工作中，研究者首先利用器官芯片技術仿生構建了人體肺泡功能單元，并進一步開展新冠病毒感染實驗。研究者從人體肺組織復雜結構與功能特點出發(fā)，在具有多層分腔設計的可灌注微芯片中模擬人體肺泡組織微環(huán)境；實驗中，在芯片多孔膜兩側（肺泡側/血管側）的微腔內，通過人肺泡上皮細胞、肺微血管內皮細胞和人外周血免疫細胞的動態(tài)共培養(yǎng)，建立了包含多種人源細胞、機械流體和組織界面等復雜因素的功能性肺泡-毛細血管屏障，然后開展芯片上的新冠病毒感染實驗。

結果顯示，當芯片上肺泡側上皮細胞暴露于新冠病毒后，上皮細胞內可見大量病毒復制，并出現(xiàn)肺組織屏障完整性破壞。轉錄組分析發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染在兩種細胞中觸發(fā)不同的響應機制，分別激活了上皮細胞中I型干擾素通路和內皮細胞中JAK-STAT通路等。根據病毒載量計算，人肺泡上皮細胞呈現(xiàn)更強的病毒易感性，是病毒復制的主要場所，而人肺微血管內皮細胞中病毒載量較低，提示病毒可能通過感染肺上皮細胞間接影響內皮細胞。此外，研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染還可導致芯片血管側人外周血免疫細胞在血管內皮細胞上的粘附增加，并釋放大量炎癥因子（如IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α），提示新冠病毒感染肺組織可能通過激活人體免疫細胞釋放大量炎癥因子，誘發(fā)肺微血管內皮損傷。利用該模型，研究者還對抗病毒化合物的藥效進行了初步測試和評價。

本研究利用器官芯片技術，建立了基于組織水平的人類新冠肺炎疾病模型，在體外模擬了新冠病毒感染導致的肺屏障功能障礙、免疫細胞粘附、炎癥因子釋放和肺內皮細胞損傷等一系列關鍵病理生理過程，反映了新冠病毒感染中多細胞復雜因素參與介導的病原—宿主相互作用。這種模型系統(tǒng)具有建模周期短、成本低、人源性和易于監(jiān)測等特點，可以得到傳統(tǒng)方法難以獲取的動態(tài)生物學信息，并可延伸用于多器官累及的新冠肺炎機理研究。

該工作于近日發(fā)表于《先進科學》(Advanced Science, DOI: 10.1002/advs.202002928)上。中科院大連化學物理研究所張敏副研究員、王鵬博士、王亞清博士和中科院昆明動物所羅榮華實驗師為共同第一作者；中科院昆明動物所鄭永唐研究員和中科院大連化學物理所秦建華研究員為共同通訊作者。

原文標題：

Biomimetic Human Disease Model of SARS‐CoV‐2 Induced Lung Injury and Immune Responses on Organ Chip System

來源：中科院