近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員陳捷凱課題組發(fā)現(xiàn)了RNA m⁶A修飾調(diào)控異染色質(zhì)形成的新機制，闡明了RNA m⁶A閱讀器YTHDC1在這一機制中的關鍵作用：抑制基因組中廣泛分布的ERVK、IAP、LINE1等轉(zhuǎn)座元件限制胚胎干細胞向全能性干細胞轉(zhuǎn)化，相關研究成果以The RNA m⁶A reader YTHDC1 silences retrotransposons and guards ES cell identity為題，于北京時間3月4日發(fā)表在Nature上。

RNA上的N6-腺苷酸甲基化（m⁶A）是mRNA上最豐富的RNA修飾，YTH結構域是已知的能夠特異性識別m⁶A的結構域，因此，RNA m⁶A可通過被含YTH結構域的閱讀器蛋白（reader）識別，進而參與各種生物學功能。通過基因敲除實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，m⁶A催化酶METTL3敲除的小鼠在E8.5前就胚胎致死，而大部分m⁶A閱讀器基因的敲除并不會導致胚胎致死，包括3個分布在細胞質(zhì)中主要參與mRNA調(diào)控的YTH基因（Ythdf1-3），只有分布在細胞核中的Ythdc1敲除后會出現(xiàn)早期的胚胎致死，提示m⁶A可能具有與YTHDC1有關的其他尚不清楚的重要生物學功能。

由于文獻中至今尚未報道能夠建立Ythdc1敲除的胚胎干細胞系，陳捷凱課題組運用條件敲除策略，針對編碼YTH結構域重要部分的Ythdc1外顯子7-9進行條件性敲除，發(fā)現(xiàn)敲除后細胞增殖能力迅速下降，基因表達譜出現(xiàn)2C-like（2C指受精卵卵裂后的二細胞期，小鼠在這一階段啟動合子基因組激活）的特征基因激活和逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座元件激活。胚胎干細胞屬于多能性干細胞，在小鼠胚胎發(fā)育中與囊胚內(nèi)細胞團（ICM）的發(fā)育階段相近，而2C-like細胞具備全能性，多能性干細胞在培養(yǎng)中會隨機出現(xiàn)少量的2C-like細胞，這一多能性-全能性的轉(zhuǎn)變過程是近年來干細胞領域的研究熱點，科研人員希望通過了解其機制，發(fā)現(xiàn)維持全能性的可能方法。此前，科研人員已發(fā)現(xiàn)了RNA m⁶A調(diào)控胚胎干細胞退出多能性，該研究工作進一步發(fā)現(xiàn)了RNA m⁶A在全能性-多能性轉(zhuǎn)變中的調(diào)控作用。

課題組在此前的工作中發(fā)現(xiàn)H3K9me3催化酶SETDB1在體細胞重編程、轉(zhuǎn)座元件抑制、全能性-多能性轉(zhuǎn)化中的重要作用（Nature Genetics 2013，Cell Reports 2020），因為表型一致，研究人員進一步研究了RNA m⁶A是否參與SETDB1-H3K9me3的調(diào)控。

遺傳物質(zhì)以染色質(zhì)的形式存在，其中，活躍轉(zhuǎn)錄的部分為常染色質(zhì)，致密的異染色質(zhì)代表被沉默的遺傳信息。組蛋白H3K9me3是異染色質(zhì)的重要修飾，也是細胞命運決定的重要機制。在小鼠胚胎干細胞（mES細胞）中，除了組成型異染色質(zhì)（著絲粒、端粒等），H3K9me3主要標記遍布基因組的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子（Retrotransposons）上并沉默這些區(qū)域。逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子上的H3K9me3由SETDB1負責催化，敲除SETDB1會導致這些元件重激活并使胚胎干細胞轉(zhuǎn)化為具有全能性特征的、類似2細胞期的細胞（2C-like細胞）。但SETDB1是如何特異性地被募集到逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子區(qū)域的？目前已有一些機制研究表明，哺乳動物進化過程中會通過含KRAB結構域的鋅指蛋白的進化來特異性沉默一部分轉(zhuǎn)座元件（KRAB結構域會通過KAP1招募SETDB1），但該機制并不覆蓋所有各種類型的轉(zhuǎn)座元件，提示還存在未發(fā)現(xiàn)的機制。

該研究發(fā)現(xiàn)，YTHDC1能夠直接結合轉(zhuǎn)座子元件（TE）轉(zhuǎn)錄出來的RNA上的m⁶A修飾，并招募SETDB1到相應的染色質(zhì)位置，催化轉(zhuǎn)座元件上的H3K9me3形成異染色質(zhì)并使這些轉(zhuǎn)座元件沉默。敲除Ythdc1會導致Setdb1依賴性的H3K9me3信號大幅下降，證明了YTHDC1是SETDB1介導逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子沉默的重要機制環(huán)節(jié)，也揭示了RNA m⁶A調(diào)控染色質(zhì)的功能。

論文鏈接

RNA m⁶A結合蛋白YTHDC1調(diào)控異染色質(zhì)形成

來源：中科院