新型冠狀病毒目前仍在全球蔓延，已導(dǎo)致超過 247 萬人死亡，而幾內(nèi)亞卻再次暴發(fā)新一輪埃博拉病毒疫情……回顧歷史，病毒引發(fā)的大規(guī)模疫情始終與人類相伴，1918 年西班牙流感、1957 年亞洲流感、1968 年香港流感，這三次流感大暴發(fā)分別造成 4 千萬人、200 萬人、100 萬人死亡。

在與病毒共存的歷史中，人類只戰(zhàn)勝了天花、丙肝等極少數(shù)病毒，仍有大量威脅人類生命健康的病毒，人類尚無有效應(yīng)對技術(shù)。新冠病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒等令人“聞聲變色”的重大威脅，正在挑戰(zhàn)人類公共衛(wèi)生系統(tǒng)，科學(xué)界與產(chǎn)業(yè)界也正在和這些重大突發(fā)性傳染病“賽跑”。

近期，中國科學(xué)院微生物研究所施一研究員通過整合結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等研究方法，對流感、埃博拉、寨卡和沙粒等病毒性傳染病病原的感染過程進(jìn)行了深入研究，并取得了一系列重要進(jìn)展。施一研究員團(tuán)隊(duì)揭示了埃博拉病毒入侵細(xì)胞的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了抗病毒抑制劑設(shè)計(jì)的全新靶點(diǎn)，并率先揭示了流感病毒基因組 RNA 復(fù)制過程中不同 RNA 啟動子結(jié)合構(gòu)象對 RNA 合成的調(diào)控，首次從分子水平揭示了沙粒病毒聚合酶的工作機(jī)制。

憑借上述研究成果，施一入選《麻省理工科技評論》“35 歲以下科技創(chuàng)新 35 人”（Innovators Under 35）2020 年中國區(qū)榜單。

圖｜《麻省理工科技評論》“35 歲以下科技創(chuàng)新 35 人” 2020 年中國區(qū)榜單入選者施一

勇攀廣譜型抗病毒藥物高峰

戰(zhàn)勝病毒引發(fā)的突發(fā)性傳染病是全人類共同的愿望，也是科研界永恒的研究前沿。但病毒種類繁多、變異迅速，對病毒研究和藥物研發(fā)構(gòu)成了難以逾越的挑戰(zhàn)。而施一研究員和他帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，正在向這一科研高峰發(fā)起挑戰(zhàn)。

“我們所做的就是去研究病毒的變異幾率、進(jìn)化規(guī)律以及病毒復(fù)制的聚合酶，基于這些研究開發(fā)廣譜型的抗病毒藥物去應(yīng)對病毒變異和進(jìn)化所帶來的威脅?！笔┮槐硎?。

早在組建自己的實(shí)驗(yàn)室之初，施一就前瞻性地圍繞病毒聚合酶研究進(jìn)行了布局。病毒聚合酶是一種復(fù)制機(jī)器，相對保守，而且在不同類型的病毒中，聚合酶有共同的特征，這就為開發(fā)廣譜型抗病毒藥物提供了寶貴的切入點(diǎn)。

自 2016 年開始，施一從病毒聚合酶入手，歷經(jīng)三年潛心研究，發(fā)現(xiàn)流感病毒的基因組在結(jié)合聚合酶時(shí)存在不同構(gòu)象，并且會影響聚合酶工作過程。在此基礎(chǔ)上，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)針對基因組結(jié)合聚合酶的不同構(gòu)象，找到了若干全新的藥物靶點(diǎn)，為后續(xù)開發(fā)新藥提供了關(guān)鍵性的指導(dǎo)方向。

新冠病毒暴發(fā)后，施一及其團(tuán)隊(duì)迅速開展工作，從新冠病毒聚合酶入手，闡明了“法匹拉韋”和新冠病毒聚合酶相互作用的方式?！胺ㄆダf”是一種抗病毒藥物，能夠?qū)苟喾N RNA 病毒，多國在疫情發(fā)生后將其用于治療新冠病毒，施一稱其為“老藥新用”。

“法匹拉韋”屬于核苷類藥物，主要通過靶向病毒聚合酶引起病毒基因組發(fā)生致死突變來清除病毒，但核苷類藥物不能區(qū)分病毒的聚合酶和正常細(xì)胞的聚合酶，會干擾細(xì)胞聚合酶的正常功能，產(chǎn)生一些副作用。要解決這一問題，就需要針對病毒聚合酶特有的催化機(jī)制，優(yōu)化核苷類藥物。

“但是老藥新用的效果不是特別好，這就需要在基礎(chǔ)研究上有所突破去尋找病毒共有的、相對保守的藥物靶點(diǎn)去開發(fā)廣譜型抗病毒藥物?！笔┮槐硎尽?/p>

時(shí)至 2020 年，施一帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首次從分子水平揭示了沙粒病毒聚合酶的工作機(jī)制，并且找到了用于設(shè)計(jì)創(chuàng)新型藥物的靶點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病毒基因組和聚合酶結(jié)合的時(shí)候，基因組 3’端會結(jié)合到聚合酶一個(gè)帶正電荷的凹槽結(jié)構(gòu)中，而這一凹槽在其它病毒中也存在。這在全球范圍內(nèi)是獨(dú)創(chuàng)性和唯一性的工作，相關(guān)結(jié)果在《自然》（Nature）雜志發(fā)表。

當(dāng)這一位點(diǎn)被破壞，病毒基因組的復(fù)制過程就會被干擾，這個(gè)位點(diǎn)也就能夠成為通用藥物的設(shè)計(jì)靶點(diǎn)。而這個(gè)靶點(diǎn)是病毒所特有的，藥物對其攻擊時(shí)不會“誤傷”正常細(xì)胞的聚合酶，因此基于該靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物，特異性和安全性較高，又兼具廣譜性。

施一也透露，“基于這些發(fā)現(xiàn)，我們正在和醫(yī)藥公司以及人工智能藥物研發(fā)的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行合作，針對這一靶點(diǎn)開發(fā)一些新的抗病毒藥物，大約 2023 年會有候選藥物開發(fā)出來?！?/p>

病毒探索領(lǐng)域的薪火相傳

選擇病毒微生物既是興趣，也是機(jī)遇。

2005 年，大三在讀的施一獲得了中國科學(xué)院微生物研究所的實(shí)習(xí)機(jī)會，在這里，他與導(dǎo)師高福院士相遇，并開啟了他的科研生涯。

高福院士是我國和世界病毒研究領(lǐng)域的領(lǐng)軍專家，帶動我國病毒研究達(dá)到世界前沿水平。但病毒研究門檻高、難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，在國內(nèi)生命科學(xué)研究領(lǐng)域?qū)儆凇靶”姟狈较?。與施一相遇后，他敏銳的發(fā)現(xiàn)了這個(gè)靦腆的大三學(xué)生，具有從事病毒研究的踏實(shí)、沉穩(wěn)和牛勁，將他帶入自己的研究團(tuán)隊(duì)，并給予了嚴(yán)格和悉心的指導(dǎo)。

2009 年，甲型 H1N1 病毒引發(fā)的流感暴發(fā)，這場持續(xù)一年多的疫情導(dǎo)致全球 214 個(gè)國家約 7 億人感染。施一在高福院士的建議下，從免疫學(xué)研究正式進(jìn)入新發(fā)突發(fā)性疾病的研究。正式在針對此次流感的研究種，施一對流感病毒的入侵和傳播機(jī)制開始了研究起步。

2013 年，H7N9 禽流感暴發(fā)，這也是施一從中科院微生物所進(jìn)入中科院北京生科院工作的第一年，開始了相對獨(dú)立的科研工作?；谙惹胺e累的經(jīng)驗(yàn)，施一及團(tuán)隊(duì)闡明了 H7N9 從禽到人的的傳播機(jī)制，為 H7N9 禽流感防控提供了關(guān)鍵信息，同時(shí)也闡明了高致病性 H5N1 禽流感變種病毒空氣傳播的分子機(jī)制。圍繞這些工作，2013 年，施一連續(xù)在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表文章。之后，施一沿著如何做好新發(fā)突發(fā)傳染病的跨物種轉(zhuǎn)播機(jī)制開展了一系列工作。

高福院士作為國際知名病毒學(xué)專家，先后多次擔(dān)任世界衛(wèi)生組織專家組成員，后擔(dān)任國家疾控中心主任，對病毒研究領(lǐng)域具有遠(yuǎn)超常人的敏銳感和前瞻性，多次對施一的研究方向提供了重要指導(dǎo)。

2014 年至 2015 年，非洲西部三個(gè)國家利比里亞、塞拉利昂和幾內(nèi)亞埃博拉疫情肆虐，高福院士深入疫區(qū)開展了大量調(diào)研工作，同時(shí)指導(dǎo)施一開始轉(zhuǎn)向埃博拉病毒研究。施一帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)率先解析了埃博拉病毒表面糖蛋白與內(nèi)膜受體分子的復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)病毒糖蛋白相互作用界面的疏水凹槽可以作為病毒抑制劑設(shè)計(jì)的全新靶點(diǎn)，首次從分子水平證實(shí)了第五種病毒膜融合激發(fā)機(jī)制的存在，相關(guān)結(jié)果在《細(xì)胞》（Cell）雜志?；谛掳l(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)，施一和他人合作，設(shè)計(jì)并優(yōu)化了多肽分子，證明了靶向病毒糖蛋白疏水凹槽的候選多肽藥物具有抗病毒活性。2016 年，寨卡病毒襲擊南美，施一通過研究寨卡病毒感染的分子機(jī)制，找到了一個(gè)新的藥物靶點(diǎn)。新冠病毒肆虐全球后，施一團(tuán)隊(duì)又迅速開展了新冠病毒的一系列研究。

回顧自己的科研經(jīng)歷，施一感慨頗多，“2011 年博士畢業(yè)時(shí)，非常迷茫和困擾，導(dǎo)師高福院士對學(xué)生要求非常嚴(yán)格、標(biāo)準(zhǔn)很高，自己感覺壓力很大，他的近似苛刻的要求，磨礪了我嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)的科研作風(fēng)，這是非常寶貴的財(cái)富。但導(dǎo)師也給了我很大的鼓勵，他讓我學(xué)會了樹立遠(yuǎn)大的目標(biāo)，他的很多前瞻性科研布局，事實(shí)證明非常具有遠(yuǎn)見”。

這在施一成立自己的課題組時(shí)得到了體現(xiàn)。2016 年，施一從中科院北京生科院回到微生物所，組建課題組，并大膽從流感病毒聚合酶的作用機(jī)制入手，進(jìn)而深耕這一領(lǐng)域。

在經(jīng)歷了眾多的大規(guī)模流行性病毒后，施一對新發(fā)突發(fā)性傳染病的預(yù)判和應(yīng)對也給出了自己的見解。他認(rèn)為，自然界中的病毒種類太多，一方面我們要前瞻性地研究自然環(huán)境中，尤其是動物身上攜帶的病毒種類，提前做好防控手段，根據(jù)病毒的特性，研發(fā)廣譜型的抗病毒藥物，做好技術(shù)儲備；另一方面要加強(qiáng)檢測工作，在醫(yī)院和海關(guān)等高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)布局病原微生物的監(jiān)測體系，能夠?qū)崟r(shí)預(yù)警，主動防御。這不僅需要科學(xué)家，也需要政府和公共的支持。

對于未來，施一表示，會對非洲豬瘟病毒等其他影響重大的病毒開展研究。他透露，最近也在和一些團(tuán)隊(duì)合作，探索冰川、凍土等極端環(huán)境中的未知病毒，努力拓展人類病毒探索的新邊界。

來源：麻省理工科技評論