2021年3月24日,清華大學醫(yī)學院林欣教授團隊在Science子刊《Science Translational Medicine》雜志上發(fā)表題為“Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors”的文章,報道了一種新型嵌合STAR受體T細胞在多種實體腫瘤模型中獲得優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T細胞的療效,并揭示了其背后的機制。
近年來,過繼性T細胞療法在腫瘤治療中展現(xiàn)出令人矚目的效果,尤其是靶向CD19抗原的嵌合受體T(CAR-T)細胞在血液腫瘤治療中獲得了很高的響應率及持久的腫瘤抑制效果。然而CAR-T 細胞對實體腫瘤的效果差強人意,一方面是由于CAR固有的構造和信號特性存在一些缺陷,另一方面實體腫瘤免疫抑制性的微環(huán)境進一步加劇了 T細胞的失能和死亡。研究發(fā)現(xiàn)給CAR-T細胞表達額外的功能分子,如增加檢查點抑制劑和細胞因子信號等,可提高其持續(xù)殺傷實體腫瘤的效果。但是這些方法需要將更多外源基因在T細胞中表達,增加了編輯個體T細胞的復雜性和不可控性,提高了其臨床應用及可控性的難度。
林欣課題組研究團隊提供了一種更簡潔且有效的解決方案。研究者設計并構建了一種新型嵌合受體,命名為合成T細胞受體抗原受體(Synthetic T cell receptor and Antigen Receptor,STAR)。STAR是通過將抗體輕鏈和重鏈可變區(qū)與T細胞受體的α和β鏈恒定區(qū)相融合而得的雙鏈結構(圖1);其α、β鏈會與T細胞內源性的CD3亞基結合形成復合體。STAR兼具抗體特異性識別抗原的特點以及類似天然TCR的信號轉導能力。
清華大學醫(yī)學院林欣團隊在《科學轉化醫(yī)學》發(fā)文報道新型CAR-T細胞抗實體腫瘤的作用和機制-肽度TIMEDOO
圖1.? TCR、CAR和STAR受體的結構示意圖
體外功能實驗結果顯示,STAR-T細胞展現(xiàn)出和CD28-CAR-T細胞相當?shù)奶禺愋詺δ?,同時還保持了和4-1BB-CAR-T細胞一樣的存活和增殖能力。在上皮細胞癌、腦膠質母細胞瘤和肝癌的動物模型中,STAR-T細胞展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T細胞的抗腫瘤效果,并且無明顯的毒副作用。進一步的機制研究表明,STAR-T細胞的激活信號具有強度高和抗原敏感性高的特點。此外,STAR受體的信號轉導過程和導致的基因表達模式與天然的T細胞受體(TCR)具有高度相似性,而與CAR存在著較大差異。此外,研究結果顯示,STAR-T細胞和TCR-T細胞無自激活現(xiàn)象,而多種CAR-T細胞均存在較嚴重的自激活情況,持續(xù)的激活使CAR-T細胞更早發(fā)生耗竭。最后,研究者進一步揭示了STAR的構造框架可以兼容多種功能結構域,因此可以根據治療需要來定制多種功能的STAR-T細胞,包括靶向雙靶點、提供共刺激因子信號或增殖信號等。上述STAR-T細胞所具備的良好性質(圖2)使其有望成為治療實體腫瘤的新希望。同時,本文的研究成果為嵌合受體的設計和臨床應用提供了理論依據和實踐經驗,并且加深了對T細胞信號轉導機制和功能調控的理解。
清華大學醫(yī)學院林欣團隊在《科學轉化醫(yī)學》發(fā)文報道新型CAR-T細胞抗實體腫瘤的作用和機制-肽度TIMEDOO
圖2. STAR-T細胞相比傳統(tǒng)CAR-T細胞而言,具有激活強度高、抗原敏感性高的特點,并且不產生自激活信號導致的T細胞耗竭
清華大學生命科學聯(lián)合中心博士畢業(yè)生劉玥為本文的第一作者,清華大學醫(yī)學院博士生劉光娜、醫(yī)學院博士后王嘉盛為共同第一作者,清華大學醫(yī)學院博士生鄭哲宇為本研究做出重要貢獻,林欣教授和趙學強副研究員為本文的共同通訊作者,本項目的研究受到了國家自然科學基金委員會、科技部重點研發(fā)項目、北京市科學技術委員會、清華大學-北京大學生命科學聯(lián)合中心、結構生物學高精尖創(chuàng)新中心等多個項目的支持。

原文鏈接:

https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabb5191

來源:清華大學醫(yī)學院