近期，Cell Reports在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）研究員曾藝課題組合作的最新封面文章——Endothelial Wnts control mammary epithelial patterning via fibroblast signaling。該研究發(fā)現(xiàn)了在乳腺中血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的Wnts激活成纖維細(xì)胞中的Wnt/β-catenin信號，從而影響乳腺導(dǎo)管分支的形成。

器官發(fā)生和組織自穩(wěn)態(tài)維持由其中的各種細(xì)胞類型的協(xié)同作用緊密調(diào)控，研究這些不同類型細(xì)胞之間如何相互作用具有重要意義。乳腺是一種具有樹狀導(dǎo)管網(wǎng)絡(luò)的上皮器官，基底細(xì)胞和管腔細(xì)胞是乳腺上皮的兩個主要細(xì)胞譜系。乳腺微環(huán)境由多種細(xì)胞組成，包括成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等，它們共同形成了乳腺正常發(fā)育和功能所需的復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)。一個眾所周知的觀點(diǎn)是：成纖維細(xì)胞在干細(xì)胞niche和腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮最中心的作用，成纖維細(xì)胞和上皮的相互作用是深入研究的重點(diǎn)。然而，學(xué)界關(guān)于血管內(nèi)皮如何影響乳腺上皮組織知之甚少。

該研究中，研究人員構(gòu)建了Wnt/β-catenin信號通路熒光報告小鼠Axin2-mGFP，在小腸、肝臟、內(nèi)耳、肺等器官中驗(yàn)證了此小鼠真實(shí)代表Wnt/β-catenin信號通路的活性。利用Axin2-mGFP小鼠，研究人員觀察到乳腺上皮旁的成纖維細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號通路在生理周期的所有階段都強(qiáng)烈激活。為了在體外進(jìn)行研究，研究人員通過共培養(yǎng)構(gòu)建出新的乳腺類器官培養(yǎng)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮和成纖維細(xì)胞對乳腺類器官分支具有重要意義。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在成纖維細(xì)胞中敲除β-catenin阻礙了乳腺上皮分支的形成，血管內(nèi)皮分泌的Wnts誘導(dǎo)了成纖維細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號的激活。進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，在血管內(nèi)皮中敲除對Wnts分泌必需的Wntless（Wls）基因會抑制成纖維細(xì)胞中的Wnt/β-catenin信號通路活性，從而導(dǎo)致乳腺導(dǎo)管分支減少。

此外，該研究還建立兩項新的實(shí)驗(yàn)方法。其一，為了研究不同細(xì)胞間的相互作用，研究人員建立了新的乳腺類器官培養(yǎng)系統(tǒng)，乳腺上皮、血管內(nèi)皮和成纖維細(xì)胞的共培養(yǎng)誘導(dǎo)了長而明顯的乳腺分支，更好地再現(xiàn)了體內(nèi)乳腺的組織結(jié)構(gòu)；其二，構(gòu)建了新的Wnt/β-catenin信號通路熒光報告小鼠Axin2-mGFP，此熒光報告小鼠最大的優(yōu)勢是能夠通過流式細(xì)胞術(shù)（FACS）對Wnt響應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行分析及分選，未來也可用于體內(nèi)、外的活體成像。

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺中血管內(nèi)皮激活了成纖維細(xì)胞中的Wnt/β-catenin信號通路，從而影響乳腺導(dǎo)管分支，體現(xiàn)了血管內(nèi)皮在組織形成過程中的重要性，揭示了微環(huán)境中不同niche協(xié)調(diào)上皮器官發(fā)生和組織自穩(wěn)態(tài)維持的相互作用機(jī)制。

該研究由分子細(xì)胞卓越中心曾藝研究組、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院教授傅君芬研究組、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心教授李文研究組合作完成。分子細(xì)胞卓越中心博士王經(jīng)強(qiáng)和博士后宋文倩為論文的共同第一作者，曾藝、傅君芬、李文和副研究員俞清為論文的共同通訊作者。感謝分子細(xì)胞卓越中心研究員陳劍峰和周斌、中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員劉志勇、上海交通大學(xué)教授郭熙志對該研究提供的幫助。研究工作得到分子細(xì)胞卓越中心公共技術(shù)服務(wù)中心動物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺、細(xì)胞生物學(xué)平臺和分子生物學(xué)平臺的支持，獲得科學(xué)技術(shù)部、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、國家自然科學(xué)基金委、中國博士后科學(xué)基金會的資助。

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研究揭示血管內(nèi)皮調(diào)控乳腺導(dǎo)管分支的機(jī)制

來源：中科院