2021年7月9日，清華大學醫(yī)學院張林琦教授、國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心（深圳市第三人民醫(yī)院/南方科技大學第二附屬醫(yī)院）張政教授、生命科學學院與北京市結構生物學高精尖創(chuàng)新中心王新泉教授、香港大學醫(yī)學院陳志偉教授以及中國食品藥品檢定研究院王佑春研究員合作，在《自然通訊》（Nature Communications）雜志發(fā)表題為“抗新冠病毒IGHV3-53/3-66公共抗體的強效中和活性及其在新冠刺突蛋白上共同的逃逸突變位點”（Potent and protective IGHV3-53/3-66 public antibodies and their shared escape mutant on the spike of SARS-CoV-2）的研究論文。該論文分析了從不同新冠患者分離得到的IGHV3-53/3-66系公共抗體的異同之處及其對刺突蛋白K417突變位點的敏感性，揭示了新冠病毒突變對不同患者體內已產生的強效中和抗體構成嚴峻挑戰(zhàn)，為下一步抗新冠廣譜疫苗設計提供科學基礎。這是該團隊在抗新冠抗體研究一系列成果后（兩篇《自然》(Nature)、一篇《免疫學》(Immunity)、一篇《自然通訊》(Nature Communications)、一篇《細胞研究》(Cell Research) ）又一重要工作。

圖1 抗新冠病毒IGHV3-53/3-66公共抗體與RBD受體結合區(qū)域的結構解析

目前全球新冠病毒感染患者已經累計確診超過1億8000萬例，多數(shù)感染者體內會產生一系列的中和抗體（nAbs），強效的中和抗體對新冠肺炎的治療及預防具有非常重要的作用。研究團隊從八位新冠病毒野生株感染者體內分離得到165株結合新冠病毒受體結合區(qū)域（RBD，receptor binding domain）的抗體，發(fā)現(xiàn)不同患者體內均能誘導出IGHV3-53/3-66基因譜系的抗體，被稱為公共抗體（publicantibody）。研究團隊通過分析比較四株公共抗體與RBD復合物的高分辨率晶體結構，從原子層面發(fā)現(xiàn)，該類公共抗體與新冠病毒受體結合區(qū)域RBD的結合角度與結合表位非常相似，與新冠病毒受體ACE2均有強競爭能力。該類公共抗體對新冠病毒野生株具有強效中和能力，倉鼠動物模型的保護實驗也證明該類抗體對新冠病毒野生株具有非常出色的保護能力。

圖2 新冠病毒刺突蛋白K417單點突變對IGHV3-53/3-66公共抗體的影響

研究團隊進一步解析了四株公共抗體與新冠病毒RBD區(qū)域結合的差異之處，并利用基于表達新冠刺突蛋白的水皰性口炎病毒（VSV）系統(tǒng)快速篩選出帶有K417N/T位點的逃逸突變株。目前對全球影響較大的新冠突變株，南非株（B.1.351）和巴西株（P.1）均帶有K417位點突變，因此研究團隊將該位點已出現(xiàn)的突變如K417N/T/A/E/R構建假病毒，評估發(fā)現(xiàn)對此類公共抗體大都產生逃逸，唯一例外的P2C-1F11盡管結合表位也包括K417位點，但并不受其突變的影響。以上研究結果闡明了新冠患者體內IGHV3-53/3-66公共抗體的產生、與新冠病毒RBD區(qū)域結合的一致性及復雜的差異點，并分析了新冠病毒重要突變位點對此類公共抗體的影響，為抗體藥物的選擇與優(yōu)化以及下一代廣譜疫苗的設計提供了關鍵信息和指導。

清華大學醫(yī)學院張綺博士、深圳市第三人民醫(yī)院鞠斌博士、清華大學生命學院葛紀彎博士、香港大學醫(yī)學院Jasper Fuk-Woo Chan等為本文共同第一作者。清華大學醫(yī)學院張林琦教授、深圳市第三人民醫(yī)院張政教授、清華大學生命學院王新泉教授、香港大學醫(yī)學院陳志偉教授以及中國食品藥品檢定研究院王佑春研究員為本文共同通訊作者。中國科學院動物研究所鄭愛華研究員為該工作提供了大量的幫助和指導。本研究得到了國家自然科學基金、國家科技重大專項、深圳市科技創(chuàng)新委員會、深圳灣研究基金、比爾蓋茨基金會、北京市科學技術委員會、清華大學春風基金、廣東基礎科學與應用研究基金會、北京市結構生物學高精尖創(chuàng)新中心、騰訊基金會、水滴籌、華控基金等機構的大力支持，上海同步輻射光源和國家蛋白質科學研究（北京）設施清華大學基地為本研究提供了設備和技術支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24514-w

來源：清華大學醫(yī)學院