2021年8月30日，北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系祁海課題組在Immunity期刊上在線發(fā)表了題為BCL6 controlscontact-dependent help delivery during follicular T-B interactions?(BCL6控制濾泡T-B細(xì)胞間接觸依賴性輔助信號(hào)傳遞)的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)BCL6控制濾泡輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力，從而控制其與B細(xì)胞之間的突觸黏附相互作用，進(jìn)而可通過非T細(xì)胞自主的方式維持濾泡輔助性T細(xì)胞特征。
抗體是機(jī)體抵抗病原體感染的重要免疫機(jī)制之一，而生發(fā)中心就是產(chǎn)生高親和力抗體以及長效免疫反應(yīng)的原發(fā)淋巴組織。生發(fā)中心中產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞并不能獨(dú)立工作，而是需要與抗原特異性的CD4 T細(xì)胞進(jìn)行互動(dòng)來獲取輔助信號(hào)，從而能增殖、分化成長效漿細(xì)胞和記憶型細(xì)胞。這類定位于濾泡區(qū)來幫助生發(fā)中心B細(xì)胞的CD4 T細(xì)胞被稱為濾泡輔助T（Tfh）細(xì)胞。濾泡輔助T細(xì)胞的發(fā)育和功能都依賴于BCL6轉(zhuǎn)錄因子。這一結(jié)論的遺傳學(xué)證據(jù)，是清華免疫所董晨教授、澳大利亞Vinuesa和美國Crotty組共同發(fā)現(xiàn)的。過去的工作還發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞依賴趨化因子受體CXCR5進(jìn)入濾泡區(qū)，而缺失BCL6的T細(xì)胞不能表達(dá)CXCR5，也不進(jìn)入濾泡區(qū)，從而為BCL6如何控制Tfh細(xì)胞功能提供了一個(gè)細(xì)胞免疫學(xué)機(jī)制。但是，前人的工作還發(fā)現(xiàn)，僅僅缺失CXCR5的T細(xì)胞其實(shí)仍可支持生發(fā)中心，而缺失BCL6的T細(xì)胞完全不能支持生發(fā)中心。這一矛盾現(xiàn)象暗示除了控制依賴于CXCR5 的細(xì)胞定位，BCL6一定還參與調(diào)控了T細(xì)胞生物學(xué)的其他方面。找尋、定義這些方面，會(huì)更準(zhǔn)確、完備地揭示BCL6作為濾泡輔助性T細(xì)胞發(fā)育必備因素的本質(zhì)到底是什么。
通過多種基因工程小鼠模型，結(jié)合經(jīng)典免疫學(xué)手段以及雙光子顯微活體成像技術(shù)，祁海組發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞在早期CXCR5的上調(diào)以及進(jìn)入濾泡區(qū)只需要一個(gè)拷貝的BCL6。缺失一個(gè)BCL6拷貝，以表面標(biāo)志物為指征的Tfh發(fā)育正常。然而，進(jìn)了濾泡區(qū)，這種看著正常的Tfh細(xì)胞并不能有效識(shí)別B細(xì)胞抗原呈遞而產(chǎn)生鈣響應(yīng)，不能與B細(xì)胞進(jìn)行正常的“糾纏”樣動(dòng)態(tài)互作，不能與B細(xì)胞維持足夠大的免疫突觸而傳遞足夠多的輔助信號(hào)CD40L，從而導(dǎo)致生發(fā)中心形成受損。從基因表達(dá)譜分析中，研究者也看到鈣信號(hào)相關(guān)通路在缺失一個(gè)BCL6拷貝時(shí)就受到損傷。
值得注意，經(jīng)典T細(xì)胞發(fā)育模型認(rèn)為，BCL6是作為內(nèi)因決定Tfh細(xì)胞發(fā)育和功能。上述結(jié)果則暗示，缺失一個(gè)拷貝BCL6，似乎是先影響了Tfh細(xì)胞輔助功能，導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生生發(fā)中心受損，進(jìn)而再導(dǎo)致表征Tfh細(xì)胞發(fā)育的表面標(biāo)志異常。祁海組的研究者沿著這個(gè)思路設(shè)計(jì)了急性干預(yù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)只要改變以抗原呈遞為基礎(chǔ)的T-B相互作用強(qiáng)度，就可以在數(shù)小時(shí)內(nèi)顯著改變Tfh細(xì)胞的主要標(biāo)記分子（BCL6，CXCR5和PD-1），使得表型上好比Tfh發(fā)育發(fā)生了成倍的變化。顯然，發(fā)育和細(xì)胞分化的過程很難在如此短暫的時(shí)間完成。另一方面，當(dāng)給缺失一個(gè)拷貝BCL6的T細(xì)胞過量表達(dá)CD40L時(shí)，這類T細(xì)胞可以幫助B細(xì)胞增殖并形成生發(fā)中心，而本來不正常的Tfh發(fā)育恰恰也變得看起來正常了。這說明，人們通常用來表征Tfh分化發(fā)育的標(biāo)志物（BCL6，CXCR5和PD-1），在相當(dāng)程度上主要反映了濾泡內(nèi)部T細(xì)胞最近與B細(xì)胞互作的質(zhì)量，而不一定代表可跨越細(xì)胞代際的表關(guān)遺傳分化事件。另一方面，這些數(shù)據(jù)指示，T細(xì)胞之所以必須表達(dá)BCL6才能支持生發(fā)中心主要是因?yàn)樗妮o助功能（傳遞CD40L輔助信號(hào)）受BCL6的調(diào)控。祁海課題組的這些工作，更全面地揭示了BCL6所控制的T細(xì)胞輔助功能，描述了一個(gè)依賴于BCL6，但又并非T細(xì)胞自主的Tfh細(xì)胞功能特征維持機(jī)制。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院已畢業(yè)的劉丹博士，生命科學(xué)學(xué)院已畢業(yè)的晏家驄博士，醫(yī)學(xué)院2018級(jí)博士生孫佳慧同學(xué)是本文共同第一作者。馬偉偉博士、劉波博士、李燁和邵星星博士為該課題做出了重要貢獻(xiàn)。該課題得到了科技部、自然科學(xué)基金委、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心的資助，以及清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。
來源：北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心
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