近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院研究員劉青松藥學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了針對FLT3-ITD陽性急性髓性白血?。ˋML）的新型熱休克蛋白HSP70抑制劑QL47。該研究成果在線發(fā)表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。

在急性髓性白血病中約25%的患者攜帶FLT3-ITD突變，該突變導(dǎo)致FLT3激酶活化，進(jìn)而導(dǎo)致白血病細(xì)胞的異常增殖，因此使用FLT3激酶抑制劑能夠較好地抑制腫瘤。但是FLT3激酶抑制劑的長期使用會導(dǎo)致FLT3基因發(fā)生耐藥突變，進(jìn)而對FLT3抑制劑產(chǎn)生耐藥。因此，針對FLT3-ITD突變AML開發(fā)新型治療策略具有臨床意義。

該研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)化合物QL47對于FLT3-ITD突變的AML細(xì)胞系有較強(qiáng)的抗增殖活性，并且能夠降解FLT3-ITD蛋白。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，QL47不可逆結(jié)合熱休克蛋白HSP70，抑制了HSP70輔助蛋白折疊的功能，進(jìn)而導(dǎo)致FLT3-ITD的降解，抑制FLT3信號通路的活化。研究還發(fā)現(xiàn)，HSP70的誘導(dǎo)表達(dá)亞型相較于持續(xù)表達(dá)亞型對于FLT3-ITD陽性AML細(xì)胞增殖發(fā)揮了更重要的促進(jìn)作用，抑制誘導(dǎo)表達(dá)型HSP70能夠有效抑制AML細(xì)胞增殖。

在原代病人細(xì)胞以及動(dòng)物腫瘤模型上的藥效評價(jià)結(jié)果顯示，QL47能夠有效誘導(dǎo)原代病人細(xì)胞內(nèi)FLT3-ITD蛋白的降解以及細(xì)胞凋亡的發(fā)生；在MV-4-11細(xì)胞小鼠原位瘤模型上，QL47能夠有效延長動(dòng)物的生存時(shí)間。上述結(jié)果表明，靶向HSP70是針對FLT3-ITD+AML的潛在治療手段。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃項(xiàng)目、安徽省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。

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小鼠腫瘤模型上QL47的抗腫瘤藥效評價(jià)