人體胚胎在發(fā)育過程中，指間蹼會(huì)逐漸消失；蝌蚪在生長過程中，尾巴會(huì)逐漸消失。在生長發(fā)育過程中，這種“消失現(xiàn)象”是一種受基因調(diào)控的細(xì)胞死亡，又被稱為細(xì)胞凋亡，屬于正常的生命現(xiàn)象。

然而，腫瘤細(xì)胞卻因?yàn)榧?xì)胞凋亡機(jī)制存在缺陷，從而打破了增殖與死亡的平衡，變成了“不死”的細(xì)胞。所以，治療腫瘤的有效策略是利用化學(xué)藥物或者基因調(diào)控等手段，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

10月27日，北京生命科學(xué)研究所所長王曉東團(tuán)隊(duì)，清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心教授王宏偉團(tuán)隊(duì)，黃牛團(tuán)隊(duì)和齊湘兵團(tuán)隊(duì)合作，在《自然通訊》上發(fā)表論文，解析了三種結(jié)構(gòu)不同的小分子化合物 (anagrelide, nauclefine, DNMDP) 處理?xiàng)l件下的PDE3A-SLFN12復(fù)合物結(jié)構(gòu)，獲得小分子與該蛋白復(fù)合物相互作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)信息。

“三種小分子都能夠使得PDE3A和SLFN12這兩個(gè)蛋白質(zhì)形成復(fù)合物。而PDE3A-SLFN12復(fù)合物一旦形成，細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象。”王宏偉對(duì)《中國科學(xué)報(bào)》說。

研究人員基于所獲得的PDE3A-SLFN12復(fù)合物結(jié)構(gòu)模型與小分子結(jié)合模式，選用臨床上藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和安全性都較好的阿那格雷（anagrelide，一種治療血小板增多癥的上市藥物）作為目標(biāo)分子，進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬和進(jìn)一步優(yōu)化改造。結(jié)果表明，改造后的阿那格雷類似物誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡的活性更高，且在小鼠成瘤模型實(shí)驗(yàn)中，具有更強(qiáng)的抑制腫瘤生長的潛力。另外，研究人員還證實(shí)了阿那格雷是通過PDE3A-SLFN12通路直接誘導(dǎo)了血小板生成的前體巨核細(xì)胞(MKs)的凋亡，從而減少M(fèi)Ks細(xì)胞產(chǎn)生的血小板數(shù)量，起到抗血栓的作用。

不同結(jié)構(gòu)的小分子化合物都能結(jié)合PDE3A是因?yàn)樵摰鞍椎牡孜锝Y(jié)合區(qū)域能夠容納結(jié)構(gòu)不同的化學(xué)基團(tuán)。而這些小分子化合物是激活還是抑制細(xì)胞凋亡，則取決于該分子是否具有能和SLFN12結(jié)合從而把PDE3A和SLFN12“黏”在一起的分子膠水的性質(zhì)。

“我們利用生物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)等手段，基于復(fù)合物的結(jié)構(gòu)來設(shè)計(jì)優(yōu)化分子膠水，創(chuàng)造出更有效的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)分子，這為開發(fā)新型腫瘤治療藥物奠定了基礎(chǔ)?！蓖鹾陚フf，“這項(xiàng)工作是四個(gè)團(tuán)隊(duì)分別從不同的研究角度通力合作的結(jié)果，缺一不可?！?/p>

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26546-8

來源：《自然—通訊》