精神分裂癥是一種迄今病因未知的慢性腦部疾病，典型癥狀通常出現(xiàn)在成年早期，影響約全球1%的人口。在臨床上，精神分裂癥往往表現(xiàn)為癥狀各異的綜合征，涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)?；颊咭话阋庾R(shí)清楚，智能基本正常，但部分患者在疾病過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能的損害。

有跡象表明，精神分裂癥開始于早期發(fā)育階段，甚至在子宮內(nèi)開始積累風(fēng)險(xiǎn)，但由于從倫理上獲取發(fā)育中的人腦組織是一個(gè)不可能完成的任務(wù)。因此，幾十年來(lái)，精神分裂癥相關(guān)的病理學(xué)開始時(shí)間表仍然只是推測(cè)性的。

此前的流行病學(xué)證據(jù)表明，產(chǎn)前壓力、產(chǎn)前饑餓、早期維生素D缺乏，以及母體的免疫系統(tǒng)弱都可能會(huì)增加精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)。

近日，發(fā)表在精神病學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊Molecular Psychiatry（IF=15.992）上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自美國(guó)康奈爾大學(xué)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究人源性“迷你大腦”發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)可能早在大腦發(fā)育的前三個(gè)月就顯現(xiàn)出來(lái)了。該研究為理解精神分裂癥填補(bǔ)了一個(gè)重要的空白。

通常，精神分裂癥的癥狀出現(xiàn)在成年期，然而，研究人員此前對(duì)患者大腦的尸檢研究發(fā)現(xiàn)了腦室和皮層中存在明顯的差異。他們認(rèn)為，這些差異可能發(fā)生在生命早期。

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用21個(gè)來(lái)自精神分裂癥患者和健康志愿者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）在實(shí)驗(yàn)室里培育出自成熟的3D大腦類器官（迷你大腦），以觀察在這一關(guān)鍵時(shí)期的神經(jīng)病理學(xué)。

迷你大腦概括了胎兒發(fā)育的轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組，大概模擬了人腦發(fā)育的前三個(gè)月。通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序來(lái)比較21個(gè)類器官的基因表達(dá)，研究人員從患者干細(xì)胞生成的迷你大腦中發(fā)現(xiàn)有兩種對(duì)大腦發(fā)育至關(guān)重要的基因表達(dá)降低，一種是名為BRN2的基因表達(dá)調(diào)控因子，另一種是多效生長(zhǎng)因子（PTN）。由于它們的表達(dá)降低，破壞了大腦的早期發(fā)育，也導(dǎo)致更多的腦細(xì)胞死亡。

研究人員發(fā)現(xiàn)，替換掉缺失的BRN2可以恢復(fù)類器官中的腦細(xì)胞功能。添加更多的PTN有助于降低腦細(xì)胞死亡水平。他們表示，如果未來(lái)的研究證實(shí)了這種聯(lián)系，將會(huì)帶來(lái)一種新的基因療法，以糾正腦細(xì)胞異常。

研究人員還利用迷你大腦研究了可能在精神分裂癥發(fā)展中起作用的特定細(xì)胞類型的作用。他們把重點(diǎn)放在內(nèi)皮細(xì)胞上，內(nèi)皮細(xì)胞排列在血管上，釋放被稱為細(xì)胞因子的免疫分子。

他們發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者衍生的迷你大腦在早期發(fā)育階段具有大量的內(nèi)皮細(xì)胞，這會(huì)導(dǎo)致對(duì)感染的過(guò)度炎癥反應(yīng)。

研究人員認(rèn)為，這或許可以解釋懷孕期間母體感染與小鼠精神分裂癥之間的聯(lián)系。

該研究第一作者M(jìn)ichael Notaras博士說(shuō)：“我們認(rèn)為這項(xiàng)研究是在人體組織中提供的第一個(gè)證據(jù)，表明存在多種細(xì)胞特異性機(jī)制，并可能導(dǎo)致精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)。這迫使我們重新思考疾病真正開始的時(shí)間，以及我們應(yīng)該如何考慮開發(fā)下一代精神分裂癥治療方法?！?/p>

研究人員表示，這項(xiàng)技術(shù)還可以用于研究晚發(fā)型神經(jīng)精神疾病或神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ』蚝嗤㈩D?。┑脑缙诓±?。

參考資料：

[1]Schizophrenia is defined by cell-specific neuropathology and multiple neurodevelopmental mechanisms in patient-derived cerebral organoids

來(lái)源：中國(guó)生物技術(shù)網(wǎng)