12月20日，Movement Disorders在線發(fā)表了題為A Novel SPAST Mutation Results in Spastin Accumulation and Defects in Microtubule Dynamics的研究論文，該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉靜宇研究組完成。該研究對遺傳病家系進(jìn)行連鎖分析和Sanger測序，并結(jié)合細(xì)胞系模型分析，發(fā)現(xiàn)遺傳性痙攣性截癱（HSP）致病基因SPAST編碼的截短蛋白質(zhì)spastin可通過異構(gòu)體特異性的方式干擾微管的動態(tài)平衡，進(jìn)而導(dǎo)致HSP的發(fā)生。研究進(jìn)一步提出spastin的截短突變體可能通過長期的細(xì)胞積累方式影響皮質(zhì)脊髓束的功能，為探究遺傳性痙攣性截癱4型（SPG4）的致病機(jī)制和治療提供了新方向。

遺傳性痙攣性截癱是遺傳和臨床異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，其主要特征是下肢進(jìn)行性痙攣和無力。由SPAST基因突變引起的痙攣性截癱4型是常見的常染色體顯性遺傳的HSP亞型。目前，普遍認(rèn)為該基因突變導(dǎo)致的蛋白質(zhì)功能喪失引起單倍量不足（haploinsufficiency）是該疾病的致病機(jī)制，但該學(xué)說未能較好地闡明痙攣性截癱的臨床表型和突變蛋白質(zhì)功能損傷程度之間的相關(guān)性，且相應(yīng)的臨床干預(yù)治療進(jìn)展較為緩慢。

SPAST基因主要編碼M1（68 kDa）和M87（60 kDa）兩種異構(gòu)體并發(fā)揮微管剪切活性，維持微管的動態(tài)平衡。研究組前期收集了六個(gè)自然村的三個(gè)大的遺傳性痙攣性截癱家系（247名成員，67名患者）（圖1），通過連鎖分析將三個(gè)家系的致病區(qū)段同時(shí)定位到SPAST基因座，進(jìn)一步的Sanger測序證實(shí)所有病人均攜帶SPAST的一個(gè)新的插入突變c.985dupA（p.Met329Asnfs*3），該突變產(chǎn)生兩種截短異構(gòu)體dupA-M1和dupA-M87，這兩種突變體的蛋白質(zhì)降解速率降低。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)dupA-M1與微管緊密結(jié)合（細(xì)胞內(nèi)纖維狀分布），且阻斷了微管的解聚過程；而dupA-M87卻均勻地分布于胞質(zhì)與細(xì)胞核中，未顯示出對微管解聚的干擾（圖2A）。

該研究發(fā)現(xiàn)SPAST突變導(dǎo)致的spastin截短體可在細(xì)胞內(nèi)長時(shí)程積累，或?qū)е赂弑磉_(dá)spastin的皮質(zhì)脊髓束及其遠(yuǎn)端軸突中產(chǎn)生細(xì)胞毒性。此外，該研究一定程度上揭示了突變體spastin可能通過異構(gòu)體特異性的方式影響皮質(zhì)脊髓束的功能，從而導(dǎo)致遺傳性痙攣性截癱疾病（圖2B）。然而，其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步探索。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金、科技部、上海市的資助。華中科技大學(xué)、湖北省婦幼保健院科研人員參與該工作。

圖1.三個(gè)來自同一個(gè)祖先的常染色體顯性遺傳的痙攣性截癱家系系譜

　　圖2.（A）野生型（WT-M1和WT-M87）和截短體（dupA-M1和dupA-M87）蛋白質(zhì)的細(xì)胞定位；（B）spastin突變體c.985dupA（p.Met329Asnfs*3）的致病機(jī)制假說

來源： 腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心