2021年11月19日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院杜亞楠研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)邀在國際知名學(xué)術(shù)期刊“細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)展”（Trends in Cell Biology）發(fā)表題為“纖維化進(jìn)程中的機(jī)械通訊”（Mechanical communication in fibrosis progression）的綜述文章，此文同時(shí)被收錄于Science Direct的《微系統(tǒng)和機(jī)械生物學(xué)》（Microsystems and Mechanobiology）論文集中。本文將作為Trends in cell biology期刊2022年1月刊封面文章。該文系統(tǒng)總結(jié)了近年來三種機(jī)械通訊范式（細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞-血流動(dòng)力學(xué)，細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)-細(xì)胞，圖1）對(duì)各類器官組織（心臟、肝臟、肺）纖維化疾病進(jìn)程調(diào)控作用的最新研究進(jìn)展。同時(shí)，研究人員對(duì)構(gòu)建纖維化微環(huán)境的工程手段、預(yù)測與解析微環(huán)境內(nèi)力學(xué)調(diào)控通路的建模方法進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)，并在此基礎(chǔ)上提出潛在靶向生物力學(xué)機(jī)械通訊范式的新型纖維化疾病治療手段和策略。

全球工業(yè)化國家目前45%的死亡由纖維化疾病所致。纖維化是在損傷信號(hào)下組織修復(fù)與重塑的過程，涉及到細(xì)胞、胞外基質(zhì)和血流動(dòng)力學(xué)等多種因素，可導(dǎo)致器官功能衰竭。纖維化過程中機(jī)械微環(huán)境的改變既是纖維化的結(jié)果，也是促進(jìn)纖維化的原因。因此，細(xì)胞如何在與細(xì)胞外基質(zhì)和血流的互作過程中感受并傳遞生物力學(xué)信號(hào)是亟待深入探究的重要機(jī)制。

圖1.纖維化進(jìn)展過程中的機(jī)械通訊范式

細(xì)胞外基質(zhì)的非線性力學(xué)特征是調(diào)控細(xì)胞功能的重要因素（圖2）。纖維化進(jìn)展過程中細(xì)胞外基質(zhì)成分和粘彈性的變化可導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的激活。具有高彈性與低粘性的胞外基質(zhì)可通過整合素-細(xì)胞骨架、TGFβ受體、機(jī)械力敏感離子門控通道-鈣離子-YAP/TAZ等力學(xué)信號(hào)通路增強(qiáng)α-SMA表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積與重塑，形成細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞間的雙向力學(xué)互作調(diào)控。

圖2 .細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)互作

微循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞與血流動(dòng)力學(xué)的交流互作對(duì)纖維化進(jìn)程具有重要調(diào)控作用（圖3）。正常生理?xiàng)l件下，微循環(huán)系統(tǒng)處于低血壓、低剪切應(yīng)力的環(huán)境，有利于維持血管屏障完整性與物質(zhì)交換。由于纖維化過程中微血管數(shù)量、形態(tài)及細(xì)胞外基質(zhì)力學(xué)性質(zhì)的改變，微血管內(nèi)產(chǎn)生壓力、剪切力升高，牽張應(yīng)力異常，擾動(dòng)流的血流動(dòng)力學(xué)特征變化，激活離子門控通道、G-蛋白偶聯(lián)受體、糖萼、整合素等力學(xué)感受器與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，造成微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致成纖維細(xì)胞激活、免疫細(xì)胞激活、內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)化、微血管血栓、血管屏障受損與通透性改變及血管新生等細(xì)胞功能及微環(huán)境變化，加劇血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的異?；c纖維化發(fā)展，形成細(xì)胞-血流動(dòng)力學(xué)間力學(xué)互作與纖維化的正反饋調(diào)節(jié)。

圖3. 細(xì)胞-血流動(dòng)力學(xué)的互作

(A)微血管內(nèi)皮細(xì)胞所處的血流動(dòng)力學(xué)微環(huán)境(B)異常血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)-微血管重塑-纖維化進(jìn)展形成正反饋循環(huán)(C)纖維化進(jìn)展過程中的早期血管新生與晚期血管退化(D)纖維化微環(huán)境內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)引起細(xì)胞力學(xué)傳導(dǎo)調(diào)控的力學(xué)感受器與胞內(nèi)通路

旁張力信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞間機(jī)械通訊是一種纖維化發(fā)展蔓延過程中的新型細(xì)胞間通訊模式（圖4）。2017年杜亞楠課題組在‘Nature Materials’上首次報(bào)道了肝竇內(nèi)皮細(xì)胞血管化產(chǎn)生的機(jī)械力可通過膠原纖維傳導(dǎo)激活肝星形細(xì)胞從而促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)程。該團(tuán)隊(duì)2020年發(fā)表于‘PNAS’的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)來源于不同組織（肝臟、心臟和皮膚）的成纖維細(xì)胞均可通過膠原纖維介導(dǎo)的旁張力信號(hào)導(dǎo)致臨近成纖維細(xì)胞的激活與纖維化區(qū)域的擴(kuò)張蔓延。同時(shí)，在不同環(huán)節(jié)阻斷旁張力信號(hào)傳導(dǎo)為臨床干預(yù)纖維化疾病提供了新思路。近期，旁張力信號(hào)理論還被用于闡釋皮膚瘢痕疙瘩無法完成正常皮膚組織愈合導(dǎo)致持續(xù)擴(kuò)張的病理機(jī)制(FASEB 2021)。

圖4.旁張力信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞間機(jī)械通訊

構(gòu)建體外工程化微環(huán)境以模擬并解析纖維化擴(kuò)張過程中的細(xì)胞與機(jī)械力通訊模式，對(duì)于深入理解疾病進(jìn)程、開發(fā)針對(duì)性治療藥物具有重要意義（圖5）。本文系統(tǒng)總結(jié)了體外從二維到三維、由靜態(tài)至動(dòng)態(tài)，實(shí)現(xiàn)基底力學(xué)性質(zhì)與培養(yǎng)液流體力學(xué)參數(shù)調(diào)節(jié)的工程化微環(huán)境，可用于研究纖維化過程中機(jī)械通訊解析和藥物篩選。同時(shí)，生理建模分析及理論預(yù)測的手段可輔助纖維化過程中生物力學(xué)參數(shù)測量、關(guān)鍵力學(xué)調(diào)控通路解析，助力基于力學(xué)交流互作范式的新型療法的開發(fā)。除此之外，本綜述中還展望了基于人類多能干細(xì)胞的組織工程、自動(dòng)化微流體以及仿生材料等技術(shù)突破在體外重現(xiàn)纖維化組織（如肝血竇、心肌和肺泡）結(jié)構(gòu)空間異質(zhì)性的可能性；以及通過體外實(shí)驗(yàn)和計(jì)算虛擬篩選靶向不同機(jī)械通訊模式以實(shí)現(xiàn)纖維化治療的潛在策略。

圖5. 研究與預(yù)測纖維化進(jìn)展過程中機(jī)械通訊模式和力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的工程化微環(huán)境與理論模型

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心杜亞楠教授為本文通訊作者，清華PTN項(xiàng)目2017級(jí)博士生龍藝和2020級(jí)生物醫(yī)學(xué)工程系博士生牛宇迪為本文共同第一作者。2020級(jí)生物醫(yī)學(xué)工程系碩士生梁愷倪做出重要貢獻(xiàn)。本研究得到了國家自然科學(xué)基金（82061148010）、北京市自然科學(xué)技術(shù)委員會(huì)（JQ18022）的資助支持。

原文鏈接:

https://www.cell.com/trends/cell-biology/fulltext/S0962-8924(21)00203-8

DOI:https://doi.org/10.1016/j.tcb.2021.10.002

來源：清華大學(xué)