牛鋼（右一）與團(tuán)隊(duì)人員討論。 （受訪者供圖）

“人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌更多是由于環(huán)境毒素或不良生活方式所致，患者需要更多地關(guān)注生活方式，選擇并堅(jiān)持健康的生活方式以防范腫瘤的侵襲；而HER2陰性乳腺癌往往是由胚系基因組決定，根據(jù)我們的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)，若胚系病因評(píng)分大于1，則表明該受試者攜帶罹患 HER2陰性乳腺癌的病因非常高，建議結(jié)合受試者臨床特征，例如影像學(xué)BI-RADS3級(jí)以上乳腺腫物，及早考慮進(jìn)行手術(shù)干預(yù)?！?/p>

前不久，《柳葉刀》旗下的綜合性子刊EBioMedicine刊發(fā)了一項(xiàng)由中國科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所的計(jì)算醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣東省人民醫(yī)院、圖靈—達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室等研究機(jī)構(gòu)共同完成的關(guān)于乳腺癌病因規(guī)律探索以及評(píng)分系統(tǒng)的研究成果。

該研究團(tuán)隊(duì)基于計(jì)算醫(yī)學(xué)的新技術(shù)體系，在全球首次提出的胚系基因組病因?qū)W框架下，以女性乳腺癌為具體研究對(duì)象，開展全球首個(gè)胚系基因組病因?qū)W臨床試驗(yàn)；通過開發(fā)一種名為“胚系基因組霰彈槍的損傷評(píng)估”系統(tǒng)（DAGM），大幅提高我國乳腺癌病因研究水平，并進(jìn)一步將APSP評(píng)分方法應(yīng)用于指導(dǎo)乳腺癌早期預(yù)防與早期診斷工作。

對(duì)于此次研究成果，國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專委會(huì)副主委、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任馬飛在接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示，乳腺癌胚系基因組病因?qū)W的研究，系統(tǒng)闡述了我國乳腺癌獨(dú)特的遺傳特征，以及不同臨床亞型間獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，有助于掌握中國乳腺癌發(fā)病規(guī)律，探尋符合中國特征的乳腺癌預(yù)防和篩查策略，甚至為中國乳腺癌個(gè)體化干預(yù)策略的制定提供理論基礎(chǔ)和臨床方向。

缺乏確切的病因?qū)W預(yù)防措施

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2020年全球女性乳腺癌新增病例數(shù)達(dá)226萬，超過新增221萬的肺癌，成為全球第一大癌癥。

《中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2020版）》中指出，在中國每年新發(fā)乳腺癌病例中，約3%～10%的患者在確診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期患者中約有30%可發(fā)展為晚期乳腺癌。而乳腺癌患者的晚期5年生存率僅為20%，總體中位生存時(shí)間為2～3年。

“中國晚期乳腺癌整體疾病形勢(shì)嚴(yán)峻，存在大量未被滿足的治療需求，防控診療策略升級(jí)刻不容緩。”中國工程院院士徐兵河表示，實(shí)現(xiàn)乳腺癌的預(yù)防與早期診斷是最經(jīng)濟(jì)有效的腫瘤防治策略。

目前，科學(xué)家逐漸認(rèn)識(shí)到某些乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是由多個(gè)異?；蚬餐饔玫慕Y(jié)果，其中最典型的是包含乳腺癌易感基因1（BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）等與家族遺傳性乳腺癌密切相關(guān)的抑癌基因上的致病性突變現(xiàn)象。

“40%左右的家族遺傳性乳腺癌患者攜帶有BRCA1和BRCA2基因突變?！闭撐牡谝蛔髡?、廣東省人民醫(yī)院乳腺外科副主任醫(yī)師楊梅告訴記者，顯性遺傳變異導(dǎo)致的家族遺傳性乳腺癌占所有乳腺癌的5%~10%，而非孟德爾遺傳因素導(dǎo)致的乳腺癌則占90%以上。

另一方面，在病理研究中，HER2也被證實(shí)為乳腺癌細(xì)胞中重要的驅(qū)動(dòng)基因變異事件和不良預(yù)后指標(biāo)。

《乳腺癌靶向藥物靜脈輸注規(guī)范專家共識(shí)》指出，乳腺癌中約20%~30% HER2陽性，該類型乳腺癌惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差。

“乳腺癌的病因極其復(fù)雜，無論是攜帶BRCA1、BRCA2的致病性突變，還是反映病理型的HER2陽/陰性，這僅僅是在眾多乳腺癌患者中可摸索到的‘有限規(guī)律’，而大部分乳腺腫瘤中一定存在著更基本的生物學(xué)規(guī)律?！痹撜撐墓餐ㄓ嵶髡?、圖靈—達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室主任牛鋼表示，目前，全球范圍仍嚴(yán)重缺乏確切的乳腺癌病因?qū)W預(yù)防措施。

新評(píng)分體系關(guān)注遺傳風(fēng)險(xiǎn)

為此，研究團(tuán)隊(duì)開展了全球首個(gè)胚系基因組病因?qū)W臨床試驗(yàn)“乳腺癌的胚系基因組病因?qū)W與早期預(yù)防的研究”（注冊(cè)號(hào)ChiCTR2100043705）。

“有性質(zhì)不明的乳腺結(jié)節(jié)、有家族性乳腺癌遺傳史、有其他家族性癌癥史、有與癌癥發(fā)病相關(guān)的慢性疾病史或大于四十歲的女性其實(shí)都需要了解自己胚系基因組攜帶了多少病因?；谄渑呦祷蚪M全外顯子組測(cè)序（WES）數(shù)據(jù)，采用DAGM模型，評(píng)估胚系基因組序列編碼的各種信號(hào)通路的本底活性概況（APSP），并在APSP基礎(chǔ)上計(jì)算其胚系基因組編碼的乳腺癌病因和風(fēng)險(xiǎn)，為當(dāng)前受試者提供乳腺癌病因評(píng)估?！迸ｄ撜f。

據(jù)了解，該臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展，設(shè)定入組目標(biāo)為500例乳腺癌及非腫瘤患者。同時(shí)，楊梅也在廣東省人民醫(yī)院啟動(dòng)了胚系基因組病因?qū)W指導(dǎo)下的遺傳門診。

“如果將胚系基因組比作土壤的話，那么變異細(xì)胞就是種子。種子發(fā)芽除了要自己努力相關(guān)，滋養(yǎng)它生長的土壤可能‘貢獻(xiàn)’更大?！迸ｄ撜f。

建立更完善的基線數(shù)據(jù)

談到為何進(jìn)行T細(xì)胞耗竭檢測(cè)，牛鋼表示，T細(xì)胞衰竭是癌癥病人免疫功能障礙主要因素之一。當(dāng)體內(nèi)存在威脅時(shí)，T細(xì)胞就會(huì)工作。因此，當(dāng)高病因女性外周血的T細(xì)胞表現(xiàn)出較高的耗竭程度時(shí)，就需要警惕其體內(nèi)可能已經(jīng)存在腫瘤細(xì)胞。

“如果此時(shí)能及時(shí)消除隱患，患者就有很大可能擺脫重大疾病。”牛鋼同時(shí)指出，T細(xì)胞耗竭程度的影響因素相對(duì)復(fù)雜，最主要的是年齡的因素，所以研究人員解讀患者報(bào)告時(shí)，需要比較該患者所處年齡段的基線數(shù)據(jù)，排除年齡因素的影響。

目前，全球多家生物技術(shù)公司布局乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估領(lǐng)域，其中美國的Myriad Genetics公司為較早的先行者。他們研發(fā)了可對(duì)未攜帶BRCA1/2致病性變異的人群進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（PRS）產(chǎn)品，預(yù)測(cè)女性終生患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

“他們絕大多數(shù)源于歐洲女性全基因組檢測(cè)數(shù)據(jù)，無法更好地評(píng)估亞洲女性，尤其是中國女性?！眻D靈—達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室副主任、中科哲源COO趙宇表示，APSP 評(píng)分只要基于數(shù)百例樣本就可獲得很好的預(yù)測(cè)效能（AUC平均在0.81左右），而建立PRS評(píng)分方法則需要基于上萬甚至數(shù)十萬的樣本量規(guī)模才能得到有一定預(yù)測(cè)能力的模型（AUC在0.63~0.69之間）。

“惡性腫瘤的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)其精準(zhǔn)防治具有重大意義，但是由于腫瘤病因復(fù)雜，目前僅有少數(shù)具有明確致癌風(fēng)險(xiǎn)的遺傳變異已知。該項(xiàng)研究通過整合海量基因組大數(shù)據(jù)構(gòu)建遺傳變異風(fēng)險(xiǎn)模型，實(shí)現(xiàn)對(duì)病人罕見遺傳變異致癌風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估，發(fā)現(xiàn)HER2陰性乳腺癌病人的HER2基線高，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高的病人呈現(xiàn)免疫抑制特征，充分展示了遺傳變異（非體突變）對(duì)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的意義，也體現(xiàn)了組學(xué)大數(shù)據(jù)與數(shù)學(xué)模型結(jié)合的價(jià)值?！鼻迦A大學(xué)信息處理研究所副教授古槿如此評(píng)價(jià)道。

趙宇表示，目前研究團(tuán)隊(duì)正在全國范圍組建多中心研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步在多樣化的大樣本人群中驗(yàn)證胚系病因?qū)W的作用，并在真實(shí)世界評(píng)價(jià)總體準(zhǔn)確率。通過迭代優(yōu)化預(yù)測(cè)模型，最終提高乳腺癌的早期預(yù)防和早期診斷的精準(zhǔn)度，以自主創(chuàng)新技術(shù)，更好地助力健康中國戰(zhàn)略實(shí)施，繼續(xù)提升面向人民生命健康的科學(xué)技術(shù)供給，為全球提供服務(wù)。

“胚系基因組終生不變，是每個(gè)人身體運(yùn)行的基本策略。我們已初步建立了肝癌、胃癌、鼻咽癌等癌癥的胚系病因?qū)W模型，力爭(zhēng)將DAGM方法推廣到更多的癌癥中?！迸ｄ撈诖@一基于計(jì)算醫(yī)學(xué)的“土壤學(xué)”研究，能夠在更多的癌種上展示出對(duì)于遺傳性發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知，進(jìn)而在臨床治療以及藥物研發(fā)方面發(fā)揮革命性的作用。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103446

來源：《生物醫(yī)學(xué)》、中國科學(xué)報(bào)