據(jù)柳葉刀最新研究結果顯示，全球有32.5%的人為當前飲酒者，也就是全球有24億人飲酒，其中女性約占25%，男性約占39%，而中國是全球飲酒致死最多的國家，每年有70.9萬死于飲酒。

盡管在一小部分癌癥患者中免疫治療取得了巨大成功，但大多數(shù)結直腸癌患者對程序性細胞死亡受體1阻斷免疫治療均無反應。迫切需要醫(yī)療，以闡明癌細胞如何逃避免疫反應，并開發(fā)出新穎的方法來增強免疫檢查點抑制劑的功效。

近期，中山大學符立梧團隊在Advanced Science發(fā)表題為“Aldehyde Dehydrogenase 2 Mediates Alcohol‐Induced Colorectal Cancer Immune Escape through Stabilizing PD‐L1 Expression”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)酒精可在體內和體外誘導CRC細胞的程序性細胞死亡受體1的配體1（PD-L1）表達。該研究表明，暴露于酒精會誘導醛脫氫酶2（ALDH2）的表達，這是一種參與酒精代謝的關鍵酶，并且在鼠CRC模型和患者中淋巴細胞浸潤水平較低。

有趣的是，CRC患者的腫瘤組織中ALDH2和PD-L1蛋白表達呈正相關。從機制上講，ALDH2通過與PD-L1的細胞內部分發(fā)生物理相互作用并抑制由E3泛素連接酶Speckle型POZ蛋白介導的蛋白酶體依賴性降解來穩(wěn)定PD-L1蛋白的表達。重要的是，抑制ALDH2會降低CRC細胞中的PD-L1蛋白并促進腫瘤浸潤性T細胞的浸潤，據(jù)推測可在小鼠CT26 CRC模型中顯著增強抗PD-1抗體的功效。這些發(fā)現(xiàn)突顯了ALDH2在促進酒精介導的腫瘤逃脫免疫監(jiān)測和促進腫瘤進展方面所起的關鍵作用。

研究成果（圖源：Advanced Science）

流行病學證據(jù)表明，酗酒是結直腸癌（CRC）的最重要危險因素之一。過量飲酒與免疫抑制有關，從而消除了針對腫瘤形成的免疫監(jiān)視。據(jù)報道，酒精會損害T細胞的功能和活化，并誘導T細胞凋亡。但是，酒精介導T細胞功能障礙以促進CRC免疫逃逸的確切機制尚不清楚。

程序性細胞死亡受體1（PD-1）是駐留在腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）表面上的關鍵抑制受體，當與腫瘤細胞中表達的主要配體PD-1 L1結合時，將促進T細胞衰竭并鈍化免疫反應?？筆D-1/抗PD-1 L1免疫檢查點封鎖療法通過與TILs上的抑制性PD-1受體或者是腫瘤細胞的PD-1 L1結合而破壞了PD-1/PD-1L的相互作用，并重新激活抗腫瘤T細胞介導的細胞毒性。近年來，PD-1/PD-1L免疫檢查點抑制劑已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療CRC患者。

盡管PD-1/PD-L1阻斷免疫療法在一小部分癌癥患者中取得了巨大的成功，但許多患者仍然沒有反應，而另一些患者由于適應性耐藥而最終復發(fā)。為此，PD-L1在CRC中的過表達與免疫逃逸和不良預后有關。為了充分發(fā)揮抗PD免疫療法的潛力，已經(jīng)進行了深入研究，闡明了這些從頭和適應性耐藥的潛在機制，并確定了新策略。但是，對于CRC中PD-L1調控的機制知之甚少。

據(jù)報道PD-L1在口腔鱗狀細胞癌中的表達與飲酒有關，但該機制尚不清楚。乙醛脫氫酶2（ALDH2）是參與酒精代謝的關鍵酶，它還將有毒的乙醛轉化為乙酸鹽。最近一項分析116例黑素瘤腫瘤的研究數(shù)據(jù)表明，ALDH2的高表達與良好的免疫治療反應有關。有趣的是，據(jù)報道，飲酒會誘導ALDH2在腫瘤組織中的高表達。

在本研究中，酒精被證明可誘導CRC細胞中PD-L1表達。酒精暴露后，攜帶CRC腫瘤的小鼠對抗PD-1治療表現(xiàn)出更高的反應。還發(fā)現(xiàn)飲酒可在CRC患者的小鼠和腫瘤組織中誘導ALDH2表達。此外，發(fā)現(xiàn)ALDH2可以促進PD-L1蛋白的穩(wěn)定性。重要的是，已證明ALDH2抑制和PD-1/ PD-L1檢查點抑制劑的組合可增強效應免疫細胞的抗腫瘤活性?？偠灾?，研究結果表明，飲酒可以誘導ALDH2并隨后上調CRC中的PD-L1表達，從而使其免受免疫監(jiān)視。另外，ALDH2的抑制與抗PD-1療法的結合可被用作增強CRC患者尤其是酒精人群的免疫阻斷治療的新策略。

綜上所述，雖然大量證據(jù)顯示不喝酒對健康有益，但就算鐵證如山也依舊無法阻擋大量喝酒愛好者！與喝酒副作用相比，哪怕喝酒有一點正面作用，都是弊大于利。真的控制不住的話，那就一定要注意了：如果從不飲酒可以繼續(xù)保持；如果有飲酒習慣，那請保持規(guī)律適度的量。

總之，酒這個東西，能不喝就不要喝，少喝也傷身。從今天開始，為了自己的健康，大家盡力做到“滴酒不沾”吧，珍愛生命，遠離酒精。

來源：iNature