快速抗抑郁化合物作用示意圖 受訪者供圖

1月28日，《科學(xué)》發(fā)表中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）研究員汪勝團(tuán)隊(duì)和上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍團(tuán)隊(duì)的合作研究成果。研究人員設(shè)計(jì)出以致幻劑靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向的新型快速抗抑郁化合物，這為研制新一代非致幻快速長效抗抑郁藥物指明了方向。

抑郁癥是種常見心理疾病，患者往往表現(xiàn)出情緒低落、意志消沉，嚴(yán)重者甚至產(chǎn)生自殺傾向。世界衛(wèi)生組織（WHO）2019年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球有超過3.5億抑郁癥患者，近十年來患者增長約18%，其中我國患抑郁癥人數(shù)超過9500萬。

有數(shù)據(jù)表明，近半自殺行為發(fā)生在抑郁癥患者中。但目前市售的傳統(tǒng)抗抑郁藥物需要長達(dá)數(shù)周甚至數(shù)月后才能起效，且對三分之一的重度抑郁癥患者病情無改善作用。因此，研發(fā)安全有效的抗抑郁癥新型藥物尤為重要。

近年來，致幻劑在抑郁癥治療方面展現(xiàn)了一定的潛能。2019年，從“神奇蘑菇”中提取的一類天然致幻劑——裸蓋菇素（Psilocybin）被美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)定為治療重度抑郁癥和藥物抵抗性抑郁癥的重要方法。二期臨床研究結(jié)果表明，裸蓋菇素在一天內(nèi)可以極大改善抑郁癥患者的癥狀，且效果可持續(xù)3個(gè)月以上。

“但致幻劑的副作用極大限制了它們的臨床應(yīng)用。”汪勝對《中國科學(xué)報(bào)》說，“因此，科學(xué)家一直在尋找非致幻，且能快速起效的新型抗抑郁藥物?！?/p>

汪勝解釋說，裸蓋菇素在人體內(nèi)被代謝為脫磷酸裸蓋菇素（Psilocin），進(jìn)一步與血清素2A受體結(jié)合發(fā)揮作用。研究人員通過結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，脫磷酸裸蓋菇素除了先前預(yù)測的與血清素2A受體的經(jīng)典結(jié)合模式之外，存在另一種受脂質(zhì)調(diào)控的結(jié)合模式，而第二種結(jié)合模式，對激動(dòng)劑偏好性激活血清素2A受體下游β-arrestin信號至關(guān)重要。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，血清素2A受體的G蛋白和β-arrestin兩條下游信號通路的激活效率與致幻劑的致幻效果密切相關(guān)。

“這表明，經(jīng)典結(jié)合模式是裸蓋菇素致幻效果的關(guān)鍵。第二種結(jié)合模式是其起到治療效果的關(guān)鍵?！蓖魟僬f。

基于第二種結(jié)合模式，研究設(shè)計(jì)并合成了系列血清素2A受體β-arrestin信號的偏好性激動(dòng)劑。小鼠行為學(xué)研究表明，該化合物在小鼠實(shí)驗(yàn)中不產(chǎn)生明顯致幻作用，但其有與致幻劑相似的抗抑郁作用。

該研究深入闡明了致幻劑分子的作用機(jī)制，為開發(fā)新型快速、長效抗抑郁藥物設(shè)計(jì)提供了重要思路，為非致幻受體激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)提供了重要的指導(dǎo)作用。

“需要指出的是，化合物并不等同于藥品。” 汪勝說，“科研人員還需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，并在長效性方面進(jìn)行更深入的研究，爭取早日使其成為造?；颊叩乃幤?。”

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/science.abl8615

來源：《科學(xué)》、《中國科學(xué)報(bào)》