在正常生理情況下，蛋白質(zhì)可以通過液-液相分離的動態(tài)組裝形式在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮并執(zhí)行生物學(xué)功能。多種與漸凍人癥相關(guān)的致病蛋白（如TDP-43、hnRNPA1和FUS）可以通過液-液相分離形成高度可逆的淀粉樣蛋白原纖維，這個過程主要由親水相互作用及低復(fù)雜性類淀粉樣片段或可逆淀粉樣蛋白核心RACs介導(dǎo)。外界壓力刺激或疾病相關(guān)突變會促使相關(guān)致病蛋白動態(tài)相分離調(diào)控紊亂，導(dǎo)致蛋白進(jìn)行液-固相轉(zhuǎn)化并產(chǎn)生高度穩(wěn)定的致病淀粉樣聚集體。這種高度穩(wěn)定的病理性淀粉樣聚集體的產(chǎn)生和傳播與相應(yīng)疾病的發(fā)展密切相關(guān)。

　　FUS在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、RNA代謝和DNA損傷反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用。研究團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)US可以通過RAC介導(dǎo)FUS發(fā)生液-液相分離，形成高度可逆的原纖維。全長FUS及其低復(fù)雜結(jié)構(gòu)域（FUS LC）可以通過多輪接種發(fā)生液-固相轉(zhuǎn)化，從而形成高度穩(wěn)定的淀粉樣纖維，并且漸凍人癥家族遺傳突變可以加速這一液-固相轉(zhuǎn)化過程。相關(guān)研究表明FUS液-固相轉(zhuǎn)化在漸凍人癥中的潛在病理作用。因此，研究FUS形成高度穩(wěn)定纖維的分子機制對于了解漸凍人癥的發(fā)病機理有重要的意義。

　　該工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)FUS LC在液-液相分離形成高度可逆的淀粉樣聚集體之后，會進(jìn)一步發(fā)生液-固相轉(zhuǎn)化，形成具有高度穩(wěn)定性的淀粉樣聚集體。這種高度穩(wěn)定的淀粉樣聚集體被發(fā)現(xiàn)具有較強的細(xì)胞毒性。研究人員進(jìn)一步通過冷凍電子顯微鏡技術(shù)，確定了FUS LC形成的致病不可逆淀粉樣纖維的高分辨原子結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，高度穩(wěn)定的FUS纖維由一個巨大的纖維核心結(jié)構(gòu)構(gòu)成。纖維核心分成三個結(jié)構(gòu)單元，并通過中心的三個絡(luò)氨酸形成的分子間π-π相互作用穩(wěn)定。FUS纖維核心結(jié)構(gòu)主要由親水相互作用來穩(wěn)定，這與以前解析獲得的病理性淀粉樣纖維大多通過立體拉鏈結(jié)構(gòu)和疏水相互作用進(jìn)行組裝具有明顯區(qū)別。

　　通過與其他研究團隊合作，研究人員揭示了FUS通過親水相互作用介導(dǎo)其LC的不同區(qū)段形成具有不同原子結(jié)構(gòu)的纖維形式，并分別執(zhí)行不同的生理和病理功能。FUS響應(yīng)胞外刺激信號，通過多價相互作用和可逆淀粉樣蛋白相互作用的方式，發(fā)生動態(tài)液-液相分離，形成高度可逆的蛋白液滴，參與應(yīng)激顆粒的形成并執(zhí)行其正常的生理功能。同時，F(xiàn)US LC可能使用兩個串聯(lián)的 (S/G)Y(S/G) 基序（RAC1 和 RAC2）形成高度不穩(wěn)定的淀粉樣蛋白原纖維。在衰老和遺傳突變等引起的病理條件下，相分離過程的紊亂會驅(qū)動FUS進(jìn)一步通過親水相互作用組裝成高度穩(wěn)定的淀粉樣蛋白纖維，與相應(yīng)疾病的發(fā)展密切相關(guān)。

FUS通過LC介導(dǎo)形成不同結(jié)構(gòu)發(fā)揮不同功能的模式圖

來源：中科院