近日，中國科學院大連化學物理研究所生物分子功能與機制研究組研究員樸海龍團隊與生物分子高分辨分離分析及代謝組學研究組研究員許國旺團隊，與大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院教授譚廣團隊合作，在前期對蛋白質(zhì)泛素化及去泛素化相互作用的研究基礎(chǔ)上（Oncogene、iScience），進一步發(fā)現(xiàn)了去泛素化酶USP22可調(diào)控肝癌脂代謝的合成過程，并揭示了USP22可通過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）促進肝癌脂肪酸合成的新機制，為靶向肝癌脂質(zhì)合成途徑的藥物開發(fā)提供了新思路。

代謝重編程是癌癥的重要特征。脂肪酸從頭合成增強是癌細胞中常見的代謝紊亂方式，正常細胞主要是通過外源來攝取和獲取脂質(zhì)的，而癌癥細胞則更依賴脂肪酸從頭合成維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以滿足自身增殖和生長的需求。因此，明確靶向癌癥細胞脂肪酸合成過程是治療肝癌的重要方法之一。

本工作中，研究分析肝癌病理組織中USP家族蛋白的表達情況，并結(jié)合代謝組學發(fā)現(xiàn)了去泛素化酶USP22與肝癌脂質(zhì)合成具有顯著的相關(guān)性；后續(xù)對細胞分子生物學實驗和代謝物的分析，進一步佐證了PPARγ是USP22參與肝癌脂質(zhì)代謝的重要底物分子。PPARγ是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，能夠激活脂肪酸合成關(guān)鍵酶ACC、ACLY、FASN等的表達，進而促進脂質(zhì)生成。目前，對其調(diào)控機制的研究尚不完善。生物化學實驗證實了USP22可以通過切除PPARγ多個賴氨酸位點的K48泛素鏈來穩(wěn)定其表達，穩(wěn)定表達的PPARγ會進一步激活其靶基因ACC、ACLY的表達，促進脂肪酸從頭合成并導致肝癌的發(fā)生。此外，小鼠模型研究證實了干擾USP22-PPARγ-ACC/ACLY的信號傳導途徑會抑制脂質(zhì)合成，還會顯著抑制裸鼠瘤的生長。臨床組織中USP22與PPARγ、ACC、ACLY的表達都具有顯著的正相關(guān)性，USP22高表達的肝癌病人預后較差。該工作為靶向肝癌脂肪酸合成的治療提供了新的科學依據(jù)。

相關(guān)研究成果以USP22 Regulates Lipidome Accumulation by Stabilizing PPARγ in Hepatocellular Carcinoma為題，發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。研究工作得到國家自然科學基金、遼寧省“興遼人才”計劃、大連化物所創(chuàng)新基金、中國博士后科學基金、中科院青年創(chuàng)新促進會等的支持。

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大連化物所等揭示肝癌脂代謝異常的關(guān)鍵分子機制

來源： 大連化學物理研究所