“殺手”細胞（綠色）攻擊腫瘤中的淋巴管（紅色）并誘導其死亡（白色的細胞死亡標記）。

圖片來源：UNIGE – ROBERT PICK / STEPHANIE HUGUES

轉移是導致人類罹患癌癥死亡的主要原因。雖然癌細胞可以通過血管轉移，但大多數實體癌，如乳腺癌和黑色素瘤，都是通過淋巴管轉移。到目前為止，阻斷腫瘤淋巴管生成的療法令人失望。

近日，瑞士日內瓦大學發(fā)現，“殺手”T細胞免疫療法在預防癌癥轉移方面有“雙重優(yōu)勢”。它可以破壞腫瘤淋巴管，大大降低腫瘤轉移的風險，同時提高治療淋巴管生成重要的癌癥的有效性，如結直腸癌、黑色素瘤或乳腺癌。相關研究6月8日發(fā)表于《科學進展》。

“我們的研究為T細胞如何調節(jié)腫瘤淋巴管提供了深入的見解，有助于改進免疫治療方案?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡?、日內瓦大學醫(yī)學院病理學和免疫學系副教授Stephanie Hugues在接受《中國科學報》采訪時說。

識別特殊“敵人”

淋巴系統(tǒng)是癌細胞在體內傳播的主要途徑。一些癌細胞會首先會寄生在前哨淋巴結上，然后轉移到身體其他部位引起繼發(fā)性轉移。

醫(yī)學家們一直致力于攻克這一難題，并找到了“殺手”——T細胞來嘗試預防和阻斷癌癥轉移。

T細胞是一種免疫細胞，也是由造血干細胞分化而來的一種淋巴細胞。其中的細胞毒性T細胞是“殺敵”的主力軍，

“事實上，它們也代表了一些免疫細胞（樹突狀細胞）離開腫瘤，并激活抗腫瘤殺傷性T細胞的途徑?！盚ugues解釋說，“所以，我們必須找到一種平衡，在不完全阻止這種機制的情況下抑制它，從而詳細地破譯它的作用模式。”

科學家已經發(fā)現，排列在淋巴血管中的淋巴內皮細胞會對腫瘤微環(huán)境做出反應，促進原發(fā)性腫瘤中淋巴管的生長和重塑，并引流前哨淋巴結。這一過程被稱為淋巴管生成，與轉移和無病生存受損相關。

研究團隊將T細胞在實驗室激活后，注射到患有黑色素瘤的小鼠體內?！叭绻耦A期的那樣，殺傷性T細胞摧毀了腫瘤細胞，它們也攻擊了淋巴管內的淋巴內皮細胞?！毖芯康谝蛔髡摺ugues實驗室初級講師Laure Garnier解釋。

提供腫瘤轉移免疫防治新視角

據介紹，癌細胞的破壞會導致腫瘤抗原的釋放。這些小的癌變部分被淋巴內皮細胞捕獲，這些細胞在成為腫瘤識別標記的載體后，也被攻擊它們的T細胞識別為敵人。因此，這一機制擾亂了與腫瘤相關的淋巴系統(tǒng)，從而大大降低了轉移的風險，而沒有完全阻斷它。

由于T細胞需要通過淋巴管進入腫瘤，如何在不損害免疫細胞行動的情況下加強這種作用？Hugues表示，有多種選擇，如在免疫力建立之初進行干預，或與治療方案結合，因為免疫系統(tǒng)非常強大，限制淋巴管生成不會損害其功能。

“盡管如此，我們的研究表明，最有效的方法是使用在實驗室中生成的殺傷性T細胞，它們可以繞過第一階段的激活，隨時進行攻擊。否則，可能會存在其他的問題。”他說。

“腫瘤的瘤體內布滿淋巴管，腫瘤細胞可進入淋巴管，經淋巴液的流動而到達淋巴結（即淋巴結轉移），再經淋巴結實現遠端的轉移，免疫治療是否對該過程產生影響，尚不清楚。”中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所副所長黃波教授在《中國科學報》采訪時評價說，“這項研究增強了對當前腫瘤免疫治療的認識，為腫瘤轉移免疫防治提供了新的視角。”

他解釋說，這一過程的實現包括：T細胞進入腫瘤部位，大量殺滅腫瘤細胞，并釋放大量伽馬干擾素，后者使淋巴管的內皮細胞捕獲腫瘤抗原，供T細胞識別，反而被T細胞殺死，從而使得淋巴管塌陷，阻斷腫瘤細胞淋巴轉移的途徑。

“武器”疊加增加協(xié)同效應

研究小組通過加強免疫系統(tǒng)的疫苗接種等其他方法證實了這一結果。他們還觀察到淋巴內皮細胞的破壞，從而減少了淋巴結轉移，限制了繼發(fā)性轉移的風險?！坝捎谶@種作用只發(fā)生在腫瘤的微環(huán)境中，無需擔心系統(tǒng)性影響?！盙arnier強調。

“免疫療法仍然是復雜的，只有當傳統(tǒng)治療被證明無效時才會使用。盡管它們很有希望，但這些療法并不是神奇的解決方案，往往會導致嚴重的副作用。這就是為什么我們想要了解起作用的最小的生物過程?！盚ugues說。

“這一發(fā)現可能會帶來更好的癌癥免疫療法。”華盛頓州立大學醫(yī)藥科學領域助理教授張輝對此評價說。他表示，目前，手術、化療和放療是治療癌癥的傳統(tǒng)方法，但這些方法并非對所有癌癥都有效，一些癌癥干細胞會還對化療和放療產生耐藥性。免疫療法已顯示出治愈一系列癌癥的希望。

張輝表示，目前的免疫療法主要集中在“殺手”T細胞的作用上，特別是可攻擊癌癥病原體的CD8+細胞毒性T細胞。然而，只有不到20%的患者對這些療法有反應。最近，他和團隊發(fā)現一種T細胞“后援軍”——被稱為組織駐留記憶T細胞的CD4+輔助T細胞，它可以使現有療法變得更好，對黑色素瘤和乳腺癌腫瘤都有效。

黃波也表示，該研究仍存在不足之處，例如僅采用小鼠模型，研究結果可能與人體真實情況存在差別。同時，該研究未對在阻斷淋巴液回流情況下，腫瘤內靜水壓升高是否增加腫瘤細胞的血液轉移幾率這一問題進行回答；在機制方面，文章缺乏淋巴管內皮細胞對腫瘤抗原捕獲、交叉提呈的研究。

“腫瘤免疫治療是當今最令人激動的醫(yī)學領域前沿進展，無論是免疫檢查點阻斷還是CAR-T細胞回輸療法，均取得了歷史性的重大突破?！秉S波說，然而，CAR-T治療無法對實體腫瘤產生療效，抗PD-1/PD-L1治療對多種腫瘤的總體療效未能超過20%，且會出現獲得性耐藥，使免疫治療失效。因此，迫切需要研究者對腫瘤免疫更深入的研究。

相關論文信息：

DOI: 10.1126/sciadv.abl5162

來源：中國科學報