癌癥現(xiàn)已成為造成全球人類死亡的主要病因之一，死亡人數(shù)占全球總死亡人數(shù)的六分之一，并且仍然呈逐年上升趨勢(shì)。癌癥免疫療法雖然是近幾年癌癥治療領(lǐng)域的重大突破并取得了振奮人心的癌癥治療效果，但也存在免疫相關(guān)不良反應(yīng)過多、客觀緩解率不足、大部分患者難以從該療法中獲益的缺點(diǎn)，無法滿足廣大癌癥患者的臨床需求，因而亟須研制更為安全高效的新一代癌癥免疫治療藥物。

近年來，溶瘤病毒因其獨(dú)特的、多重性的抗腫瘤作用，已成為一種新興癌癥免疫治療策略。溶瘤病毒不僅能夠選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞、破壞免疫抑制性腫瘤微環(huán)境、提高腫瘤免疫原性、誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，還可以用作外源基因治療載體，通過將外源治療性基因整合至溶瘤病毒的基因組中來進(jìn)一步增強(qiáng)溶瘤病毒的腫瘤治療效果。研究團(tuán)隊(duì)通過篩選與人源化改造獲得了一株功能優(yōu)于市售Opdivo和Keytruda的人源化PD-1單克隆抗體hu17D5。通過將其以單鏈抗體（hPD-1scFv）的形式整合至前期開發(fā)的腫瘤特異性溶瘤病毒OVH中，成功構(gòu)建出攜帶人源化hPD-1scFv的新型“武裝化溶瘤病毒”YST-OVH。

在該研究中，研究人員首先證實(shí)了溶瘤病毒OVH是理想的PD-1抗體增效劑，二者聯(lián)合能夠彌補(bǔ)PD-1抗體客觀響應(yīng)率不足的短板，有效治愈大體積晚期腫瘤。以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步構(gòu)建出攜帶人源化hPD-1scFv的溶瘤病毒YST-OVH，并應(yīng)用多種體內(nèi)外溶瘤病毒殺傷與治療模型（包括人類與小鼠20種不同類型的腫瘤以及正常細(xì)胞體外模型、免疫健全小鼠皮下移植腫瘤模型、免疫缺陷小鼠異種移植腫瘤模型、PD-1人源化小鼠肝臟原位腫瘤和皮下移植腫瘤模型），證實(shí)YST-OVH能夠選擇性感染殺傷腫瘤細(xì)胞，在腫瘤內(nèi)部大量表達(dá)分泌hPD-1scFv并釋放到血液循環(huán)中，從而實(shí)現(xiàn)溶瘤病毒與PD-1抗體的聯(lián)合治療。YST-OVH治療能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生長效特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，在大體積晚期腫瘤的治療中取得遠(yuǎn)超溶瘤病毒OVH或PD-1抗體單獨(dú)治療的療效，不僅能夠有效治愈大體積晚期腫瘤，延長荷瘤小鼠生存期，還能夠通過形成免疫記憶來防止腫瘤復(fù)發(fā)。

YST-OVH能夠有效治療PD-1-HU小鼠原位肝癌且療效優(yōu)于OVH

該研究還通過質(zhì)譜流式技術(shù)證實(shí)，YST-OVH治療不僅能夠活化腫瘤浸潤性CD8⁺T細(xì)胞，而且不會(huì)將大量的免疫抑制性細(xì)胞募集至腫瘤微環(huán)境中。經(jīng)過YST-OVH治療的腫瘤內(nèi)部耗竭性CD8⁺T細(xì)胞浸潤水平降低，效應(yīng)CD8⁺T細(xì)胞浸潤水平增加并且還誘導(dǎo)產(chǎn)生出大量記憶CD8⁺T細(xì)胞。該研究通過進(jìn)一步對(duì)質(zhì)譜流式數(shù)據(jù)中的免疫抑制性分子表達(dá)水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過YST-OVH治療的腫瘤微環(huán)境中仍然存在免疫抑制性信號(hào)，而在YST-OVH治療過程中聯(lián)合使用CTAL-4抗體或TIM-3抗體阻斷腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性信號(hào)能夠提高腫瘤的免疫原性以及適應(yīng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答，即使是不響應(yīng)YST-OVH或免疫檢查點(diǎn)療法的腫瘤，也能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生出強(qiáng)效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而進(jìn)一步提高YST-OVH的腫瘤治療效果。最后，該研究通過非人靈長類動(dòng)物和免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型證實(shí)YST-OVH無明顯神經(jīng)毒性并具有良好的耐受性。該研究為進(jìn)一步開展YST-OVH的臨床試驗(yàn)提供了重要的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。目前YST-OVH已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，將對(duì)其在人體中的生物分布、安全性與療效進(jìn)行初步檢測(cè)。

YST-OVH治療顯著提高腫瘤內(nèi)效應(yīng)CD8⁺T細(xì)胞的浸潤水平并降低耗竭性CD8⁺T細(xì)胞的浸潤水平

近日，該研究成果以題為“Oncolytic virus expressing PD-1 inhibitors activates a collaborative intratumoral immune response to control tumor and synergizes with CTLA-4 or TIM-3 blockade”在線發(fā)表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊。中心博士生劇飛、養(yǎng)生堂有限公司和廈門大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士后羅勇、中心博士后林超龍、博士生賈賢為該論文的共同第一作者，夏寧邵教授、黃承浩副教授，北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司葉祥忠和廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院付國教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金的經(jīng)費(fèi)資助。

原文鏈接：

https://jitc.bmj.com/content/10/6/e004762

（圖/文 國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心）

來源：廈門大學(xué)