腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophages, 簡(jiǎn)稱TAMs）在調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展中占據(jù)樞紐地位，是有意義的治療靶標(biāo)。沈萍萍教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事巨噬細(xì)胞功能調(diào)控及相關(guān)免疫治療技術(shù)的研究，并結(jié)合臨床實(shí)踐進(jìn)行臨床技術(shù)轉(zhuǎn)化工作。

本研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TAMs介導(dǎo)了腫瘤對(duì)IL-15治療的抵抗，以此發(fā)現(xiàn)一群具有高表達(dá)IL-15Rα特征的TAMs群落（IL-15Rα⁺ TAMs），同步臨床分析顯示其與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，IL-15Rα⁺TAMs與CD8⁺?T浸潤(rùn)成負(fù)相關(guān)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)：IL-15Rα⁺ TAMs釋放IL-15/IL-15Rα復(fù)合物（IL-15Rc），識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞上IL-15受體的γ鏈，啟動(dòng)HIF-1α的非轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，通過(guò)一系列分子事件來(lái)抑制CD8⁺?T的招募。基于此研究結(jié)果，研究人員設(shè)計(jì)特異性小分子肽段，阻斷IL-15Rα⁺ TAMs與腫瘤細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)CD8⁺?T細(xì)胞的浸潤(rùn)，改善腫瘤免疫微環(huán)境，達(dá)到了抗腫瘤效果，并克服了腫瘤對(duì)PD-1單抗治療的抵抗。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：

1. 發(fā)現(xiàn)一群高表達(dá)IL-15Rα的TAMs亞群（IL-15Rα⁺TAMs），其極化與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。
2. IL-15Rα⁺TAMs通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞中HIF-1α的非轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，降低CX3CL1蛋白的穩(wěn)定性，抑制CD8⁺T的招募，將IL-15抑制腫瘤的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑改變?yōu)榇倌[瘤進(jìn)展信號(hào)通路。
3. 合成了特異性小分子肽，逆轉(zhuǎn)腫瘤對(duì)PD-1單抗治療的抵抗。

研究結(jié)果示意圖

研究成果以“Crosstalk between IL-15Rα⁺?tumor-associated macrophages and breast cancer cells reduces CD8⁺?T cell recruitment為題，于2022年5月發(fā)表于Cancer communications,論文鏈接為?https://doi.org/10.1002/cac2.12311。南京大學(xué)博士研究生章文龍、南京鼓樓醫(yī)院泌尿外科張青副主任醫(yī)師為文章的共同第一作者，南京大學(xué)沈萍萍教授、南京鼓樓醫(yī)院泌尿外科郭宏騫主任為文章的共同通訊作者。該研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“蛋白質(zhì)機(jī)器與生命過(guò)程調(diào)控”重點(diǎn)專項(xiàng)、江蘇省科技計(jì)劃項(xiàng)目基金、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。

來(lái)源：南京大學(xué)