適應(yīng)性產(chǎn)熱（Adaptive thermogenesis）是機體對外界刺激的一種代謝性產(chǎn)熱機制，在調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，對于維持機體體溫促進動物在寒冷環(huán)境下的生存至關(guān)重要。棕色和米色脂肪組織是非顫抖性產(chǎn)熱的主要組織。棕色和米色脂肪細胞的產(chǎn)熱活性主要依賴于解偶聯(lián)蛋白1 (Uncoupling protein 1，UCP1)。UCP1是一種位于線粒體內(nèi)膜上的蛋白質(zhì)，通過耗散電子傳遞鏈產(chǎn)生的質(zhì)子梯度來產(chǎn)生熱量。Ucp1的高表達是維持棕色或米色脂肪細胞高產(chǎn)熱活性所必需的。冷刺激可以通過激活交感神經(jīng)分泌腎上腺素作用于棕色和米色脂肪細胞的β3-腎上腺素受體，激活腎上腺能信號通路，促進PPARγ及其協(xié)同調(diào)控因子對Ucp1等產(chǎn)熱基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。依賴腎上腺素能激活的適應(yīng)性產(chǎn)熱降低會導(dǎo)致肥胖易發(fā)。因此，促進產(chǎn)熱可能是控制肥胖的有效方法。

米色脂肪細胞（Beige adipocytes）是一種“棕色樣”細胞，在哺乳動物出生后的白色脂肪中形成，以應(yīng)對各種外部刺激如長時間的寒冷刺激。米色脂肪細胞具有多房小脂滴形態(tài)，線粒體致密，UCP1表達高，產(chǎn)熱能力強。激活米色脂肪組織可顯著促進全身能量消耗。在缺乏米色脂肪細胞的小鼠中可以觀察到肥胖和相關(guān)的代謝障礙。然而，米色脂肪發(fā)育和功能維持的調(diào)控機制還有待進一步闡明。

SOX4是調(diào)控干細胞特性、分化和多種發(fā)育途徑的重要發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子。近日，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李博安教授與郭慧玲助理教授團隊在《Theranostics》發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)在長期冷刺激下，SOX4可以通過促進PRDM16-PPARγ復(fù)合體形成促進米色脂肪細胞介導(dǎo)的適應(yīng)性產(chǎn)熱。

實驗組發(fā)現(xiàn)小鼠長期冷刺激之后，SOX4在皮下脂肪組織中顯著上調(diào)。脂肪細胞或褐色脂肪細胞特異性敲除SOX4的小鼠表現(xiàn)出明顯的冷不耐受，能量消耗降低，米色脂肪細胞形成減少，相關(guān)的產(chǎn)熱基因如Ucp1基因表達顯著減少。此外，這些小鼠在高脂飲食中更容易產(chǎn)生肥胖，并伴有嚴(yán)重的肝臟脂肪變性、胰島素抵抗和炎癥。在細胞水平上，前脂肪細胞SOX4的缺失可以抑制米色脂肪細胞的發(fā)育，在成熟的米色脂肪細胞中敲低SOX4顯著減少產(chǎn)熱相關(guān)基因的表達和能量代謝。前脂肪細胞特異性表達SOX4的轉(zhuǎn)基因小鼠(Pref1-Sox4) 在高脂喂養(yǎng)下產(chǎn)熱顯著高于野生型小鼠，表現(xiàn)出對高脂誘導(dǎo)的肥胖抵抗。通過RNA-seq，ChIP-qPCR, FAIRE assay等實驗分析，發(fā)現(xiàn)SOX4依賴與PPARγ結(jié)合，招募PRDM16，形成一個轉(zhuǎn)錄復(fù)合體驅(qū)動Ucp1等產(chǎn)熱基因表達促進熱量產(chǎn)生，對抵抗寒冷和肥胖有重要的生理意義。

廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生沈煥明、何婷、王帥、碩士生侯玲鳳是該文章的共同第一作者，李博安教授和郭慧玲助理教授為該文章的共同通訊作者。本項目得到國家重點研發(fā)計劃（2020YFA0112300）、國家自然科學(xué)基金（81972458，32071150）、福建省健康教育聯(lián)合研究項目（2019-WJ-34）的資助。

論文鏈接：https://www.thno.org/v12p7699.htm

（圖/文 李博安課題組）

來源：廈門大學(xué)