阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，簡(jiǎn)稱AD）是老年人群中最為常見(jiàn)，以漸進(jìn)性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的神經(jīng)退行性疾病。AD的兩個(gè)典型病理特征分別是腦中主要由淀粉樣蛋白-β (Amyloid-β, Aβ) 纖維化沉積形成的淀粉樣斑塊和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)。目前，AD尚缺乏切實(shí)有效的治療藥物，隨著壽命的延長(zhǎng)和社會(huì)老齡化加劇，AD將是一個(gè)亟待解決的公共醫(yī)療問(wèn)題。

小膠質(zhì)細(xì)胞(Microglia)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐固有免疫細(xì)胞，在維持大腦穩(wěn)態(tài)、大腦發(fā)育以及神經(jīng)退行性病理過(guò)程中起著重要作用。近年來(lái)，全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，許多AD風(fēng)險(xiǎn)基因座（Risk loci）在小膠質(zhì)細(xì)胞中獨(dú)有或在其高度表達(dá)，提示小膠質(zhì)細(xì)胞與AD病理變化密切相關(guān)，甚至可挖掘重要的潛在AD治療靶點(diǎn)。小膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)其表面受體與淀粉樣斑塊中Aβ等化學(xué)組分結(jié)合，從而觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞響應(yīng)，吞噬清除Aβ淀粉樣斑塊。雖有研究表明體外纖維化的Aβ具有超強(qiáng)的硬度，但體內(nèi)Aβ淀粉樣斑塊如何改變與之鑲嵌的局部腦組織硬度并不清楚。小膠質(zhì)細(xì)胞具有趨硬特性（Durotaxis），但小膠質(zhì)細(xì)胞如何識(shí)別淀粉樣斑塊帶來(lái)的物理性變化，如何因應(yīng)激活以及如何最終影響AD病理進(jìn)程，這些都是AD研究領(lǐng)域仍有待解答的問(wèn)題。

2022年11月10日，我院莫瑋教授團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志上發(fā)表了題為 “Microglial Piezo1 senses Aβ fibrils stiffness to restrict Alzheimer’s disease”的研究成果，揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)機(jī)械力受體Piezo1感知纖維化Aβ硬度而激活，并顯著改善AD相關(guān)病理變化。

在該研究中，研究者利用Methoxy-X04在體標(biāo)記腦中Aβ淀粉樣斑塊并結(jié)合原子力顯微鏡技術(shù)，明確了新鮮活體腦片中Aβ淀粉樣斑塊相關(guān)組織的硬度顯著高于非Aβ淀粉樣斑塊相關(guān)組織。細(xì)胞對(duì)硬度等機(jī)械力刺激的感知，通常需要機(jī)械敏感的離子通道蛋白。研究者分析了已有報(bào)道的幾種機(jī)械力感知蛋白在小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)其中Piezo1在小膠質(zhì)細(xì)胞中相對(duì)其他機(jī)械通道蛋白表達(dá)最高。同時(shí)在體外原代培養(yǎng)小膠質(zhì)細(xì)胞中，受纖維化Aβ硬度刺激，小膠質(zhì)細(xì)胞Piezo1蛋白表達(dá)增高，并進(jìn)一步通過(guò)鈣影像和細(xì)胞電生理實(shí)驗(yàn)明確了小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)Piezo1感知纖維化Aβ硬度并產(chǎn)生下游電化學(xué)信號(hào)。

在Piezo1^P1-tdT; 5×FAD小鼠模型和AD病人腦切片樣本中，研究者發(fā)現(xiàn)，Piezo1高表達(dá)于淀粉樣斑塊周圍小膠質(zhì)細(xì)胞中。當(dāng)在5×FAD小鼠中特異敲除小膠質(zhì)細(xì)胞Piezo1之后，小鼠腦中Aβ淀粉樣斑塊顯著增多、突觸功能減弱及記憶認(rèn)知功能障礙加重。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均表明，Piezo1敲除或敲降后，顯著降低了小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能。在5×FAD小鼠中，研究者利用成年小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞流式分選聯(lián)合RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞特異敲除Piezo1后顯著下調(diào)基因主要涉及細(xì)胞骨架蛋白、Rho蛋白、整合素等與細(xì)胞機(jī)械信號(hào)傳遞、細(xì)胞遷移等作用密切相關(guān)的信號(hào)通路。與之對(duì)應(yīng)，小膠質(zhì)細(xì)胞Piezo1敲除后，遷移到淀粉樣斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少，對(duì)斑塊包裹程度減少，導(dǎo)致淀粉樣斑塊更加趨向松散。最后在5×FAD小鼠中，研究者通過(guò)腹腔注射給予Piezo1特異激動(dòng)劑Yoda1后顯著提高了小膠質(zhì)細(xì)胞在淀粉樣斑塊周邊的聚集和對(duì)Aβ的內(nèi)吞，減少了Aβ在小鼠腦中的累積，明顯改善了5×FAD小鼠的認(rèn)知功能障礙。然而，當(dāng)5×FAD小鼠敲除小膠質(zhì)細(xì)胞Piezo1后，Yoda1給藥不再具有改善Aβ相關(guān)病理作用，表明Yoda1 在AD小鼠中對(duì)Aβ相關(guān)表型的緩解作用依賴于小膠質(zhì)細(xì)胞Piezo1的激活。

綜上所述，本研究從機(jī)械力生物學(xué)角度揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞Piezo1介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)在AD病理過(guò)程中的保護(hù)作用，拓寬了小膠質(zhì)細(xì)胞與AD病理進(jìn)程緊密相關(guān)的認(rèn)識(shí)，也為AD的藥物研發(fā)提供了潛在的新靶點(diǎn)。

該論文的第一作者兼共同通訊作者為胡進(jìn)博士；博士生陳強(qiáng)、碩士生朱泓瑞以及廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院麻醉科侯立朝主任為本文共同第一作者。莫瑋教授和張亮副教授為本文共同通訊作者。本研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目，國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年基金，國(guó)家自然科學(xué)基金委青年、面上基金，福建省自然科學(xué)基金，廈門大學(xué)校長(zhǎng)基金等的資助和支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.10.021

（圖/文 莫瑋課題組）

來(lái)源：廈門大學(xué)