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Nurr1單體晶體結(jié)構(gòu)（左）和Nurr1-RXRα別構(gòu)調(diào)控的模型（右）；

左圖兩種顏色代表晶體里發(fā)現(xiàn)的兩種構(gòu)象，右圖A為Nurr1-RXRα結(jié)合DNA的模型。課題組 供圖

近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉勁松課題組揭示帕金森病靶點Nurr1以及Nurr1-RXRα別構(gòu)激活的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并進一步利用整合結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法研究了Nurr1受DNA和配體RXRα調(diào)控的分子機制。相關(guān)研究發(fā)表于美國《國家科學(xué)院院刊》（PNAS）。博士生趙默晗、助理研究員王娜、碩士生郭要廷為該文共同第一作者，劉勁松研究員、許婷婷副研究員為通訊作者。

核受體Nurr1 表達于發(fā)育和成熟的多巴胺神經(jīng)元，可調(diào)節(jié)參與多巴胺合成和轉(zhuǎn)運等相關(guān)的關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄，被認為在中腦多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育、分化、維持和存活中發(fā)揮重要作用，另有研究顯示在中腦多巴胺神經(jīng)元中，Nurr1可與核受體RXRα形成異源二聚體，利用RXRα激動劑激活Nurr1-RXRα異二聚體被認為是帕金森病治療的潛在策略。但RXRα調(diào)節(jié)Nurr1活性的分子機制尚未明確，嚴重限制了Nurr1-RXRα異二聚體激動劑的進一步優(yōu)化和開發(fā)。

在該項工作中，研究人員解析了Nurr1結(jié)合DNA的單體結(jié)構(gòu)，當Nurr1以單體形式結(jié)合到DNA上時，它可以通過自身的構(gòu)象變化調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性；同時，Nurr1可以與RXRα形成二聚體，當無RXRα配體存在時，二聚體的轉(zhuǎn)錄活性是由DNA序列特異性帶來的Nurr1的構(gòu)象變化所調(diào)控；而當RXRα配體存在時，RXRα配體對二聚體蛋白的構(gòu)象的影響則決定了二聚體的轉(zhuǎn)錄活性。這些發(fā)現(xiàn)在分子水平上闡述了Nurr1與Nurr1-RXRα復(fù)雜多維的轉(zhuǎn)錄機制，為以Nurr1和Nurr1-RXRα為靶點的相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。

上述研究獲得國家重點研發(fā)計劃、中科院維修改造項目、中科院青促會、廣東省生物醫(yī)藥計算重點實驗室、國家基礎(chǔ)科學(xué)數(shù)據(jù)中心等項目的經(jīng)費支持。該研究還得到了國家蛋白質(zhì)中心彭超博士團隊、上海同步輻射光源的大力支持。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2206737119

來源：《國家科學(xué)院院刊》