北京大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤轉(zhuǎn)化研究中心張寧團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科朱繼業(yè)團(tuán)隊(duì)緊密合作，在《自然》（Nature）發(fā)表了題為“Liver tumor immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity”的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了肝癌的免疫微環(huán)境亞型，并深入解析了腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的功能異質(zhì)性，最終通過小鼠肝癌模型證明靶向腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞有望形成新的肝癌免疫治療策略。

論文截圖

免疫微環(huán)境的異質(zhì)性是腫瘤耐藥、復(fù)發(fā)和預(yù)后差的重要原因之一。近年來，免疫治療及相關(guān)聯(lián)合治療方案給晚期腫瘤患者帶來希望，系統(tǒng)探究腫瘤免疫微環(huán)境的異質(zhì)性對(duì)治療選擇、療效預(yù)測(cè)、方案優(yōu)化及開發(fā)新的免疫治療靶點(diǎn)等有重要指導(dǎo)作用。然而，對(duì)肝癌免疫微環(huán)境的異質(zhì)性仍缺乏系統(tǒng)深入的認(rèn)知，亟需無偏差的、包含所有細(xì)胞亞型的研究策略以系統(tǒng)揭示肝癌免疫微環(huán)境的異質(zhì)性。

在該研究中，研究人員收集了124個(gè)病例的160個(gè)樣本和8只小鼠的29個(gè)新鮮組織樣本，完成了共189個(gè)樣本的無抗體富集的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。同時(shí)，研究人員對(duì)84個(gè)配套病例進(jìn)行了外顯子測(cè)序，并收集已發(fā)表的8個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)集、453個(gè)組織轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和10個(gè)空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，并綜合利用腫瘤細(xì)胞系構(gòu)建In vitro培養(yǎng)體系，基于臨床樣本構(gòu)建Ex vivo實(shí)驗(yàn)體系，基于小鼠腫瘤模型的In vivo實(shí)驗(yàn)體系進(jìn)行綜合驗(yàn)證。

論文插圖

該研究首次在單細(xì)胞精度定義了肝癌的5種免疫微環(huán)境亞型（TIMELASER），探究了其細(xì)胞組成、空間分布、基因組特征和趨化因子受體-配體網(wǎng)絡(luò)，并首次全面揭示腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證CCL4+、PD-L1+TAN兩個(gè)關(guān)鍵亞群的促腫瘤機(jī)制，研究通過構(gòu)建小鼠肝癌模型，從In vitro、Ex vivo、In vivo3個(gè)層面，逐步深入地證明靶向腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞有望形成新的肝癌免疫治療方案。研究成果預(yù)示，針對(duì)腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的干預(yù)，有望大幅增加免疫檢查點(diǎn)有效治療的患者人群。這些成果為肝癌乃至實(shí)體瘤的基礎(chǔ)研究和臨床診療提供了關(guān)鍵信息。

北京大學(xué)第一醫(yī)院薛瑞棟副研究員、北京大學(xué)BIOPIC張啟明博士、北京大學(xué)第一醫(yī)院博士研究生曹奇、北京大學(xué)第一醫(yī)院孔瑞瑞副研究員和北京大學(xué)人民醫(yī)院向驍博士是該論文的并列第一作者。張寧、張澤民和朱繼業(yè)為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、“十三五”國家科技重大專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、基礎(chǔ)科學(xué)中心等多項(xiàng)國家科學(xué)基金的支持和資助。

專家簡(jiǎn)介

朱繼業(yè)，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，肝臟外科和肝移植專家。北京大學(xué)器官移植研究所所長(zhǎng)、北京大學(xué)肝癌診斷治療中心主任、北京大學(xué)人民醫(yī)院器官移植中心主任。

來源： 北大人民醫(yī)院