上海藥物所等設計智能仿生遞藥系統(tǒng)改善腫瘤免疫治療

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免疫檢查點阻斷是腫瘤治療領域的革命性進展，但耐藥導致僅有一小部分癌癥患者對該療法有響應。在某些腫瘤中，癌細胞可阻止淋巴細胞的浸潤，且大部分浸潤性淋巴細胞功能為耗竭狀態(tài)。因此，如何促進淋巴細胞的浸潤以及扭轉(zhuǎn)淋巴細胞殺傷功能成為腫瘤免疫檢查點阻斷治療的關鍵問題。

　　針對上述問題，中國科學院上海藥物研究所李亞平團隊、復旦大學藥學院張志文團隊與上海交通大學藥學院張翱團隊合作，設計并構(gòu)建了一種負載吉西他濱前藥的智能仿生遞藥系統(tǒng)（MNGs），用于提高瘤內(nèi)淋巴細胞的浸潤并進一步提高免疫檢查點阻斷劑的抗腫瘤效果。該研究成果于12月17日在線發(fā)表于ACS Nano。

　　該研究設計合成了酸敏感兩親性聚合物（PEG-PDPA）以及酶敏感吉西他濱前藥（C14-Gem）并制備成膠束；通過巨噬細胞膜的覆蓋制備成MNGs。由于巨噬細胞膜的仿生特性，MNGs能夠在腫瘤部位蓄積并滲透進入腫瘤深部，提高腫瘤內(nèi)部淋巴細胞的浸潤以及免疫檢查點PD-L1表達，協(xié)同PD-L1單抗重新激活淋巴細胞的抗腫瘤殺傷功能。

　　研究結(jié)果表明，與MNGs單藥治療組相比，MNGs+PD-L1單抗聯(lián)合治療組可使耗竭狀態(tài)的CD3⁺CD8⁺T細胞和自然殺傷細胞分別減少31.77%和30.63%，而干擾素-γ陽性亞型分別增加2.83倍和3.17倍。在多種腫瘤模型中產(chǎn)生可觀的治療效果。因此，MNGs為促進淋巴細胞的浸潤和協(xié)同PD-L1單抗恢復淋巴細胞腫瘤殺傷能力提供了一種新思路。

　　相關研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助。

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