炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease，CD），是一類病因尚未明確的慢性、非特異性腸道炎癥性疾病，具有不可治愈、終身復發(fā)性及可致殘性等特點。近年來，我國IBD發(fā)病率逐年上升，而目前主要通過免疫調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素等來緩解IBD患者的炎癥反應，或通過手術切除胃腸道受損部分，尚無有效的IBD治療藥物。
　　GPR35是一類在胃腸道高度表達的G蛋白偶聯(lián)受體，其在調(diào)節(jié)胃腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用，與炎癥過程、疼痛和胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。據(jù)研究報道，GPR35的信號下調(diào)與IBDs密切相關，其T108M突變體顯著增加IBDs的致病風險，因此，GPR35又被認為是治療IBD的潛力藥物靶標之一。GPR35生理狀態(tài)下可被色氨酸、代謝性犬尿酸、5-羥基吲哚乙酸、溶血磷脂酸以及趨化因子CXCL17等激活。由于這些配體的激活能力較弱，GPR35目前仍被定義為孤兒受體。抗過敏藥物（如洛度沙胺）亦能夠高效激活GPR35，但其識別和調(diào)控GPR35的作用機制尚不明確。
　　12月21日，中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強團隊與研究員蔣軼在Cell Discovery上發(fā)表了題為Insights into divalent cation regulation and G13-coupling of orphan receptor GPR35的最新研究成果。研究團隊解析了結(jié)合洛度沙胺的GPR35與下游G13蛋白的復合物冷凍電鏡結(jié)構，分辨率為3.2埃（圖1）。該成果首次揭示了GPR35特殊的極性正電結(jié)合口袋，并鑒定了二價金屬離子的新結(jié)合位點和別構調(diào)控模式，闡明了洛度沙胺識別和激活GPR35的分子機制。研究進一步揭示了IBD相關突變T108M和V76M對GPR35活性的調(diào)控機制，鑒定了受體與G13蛋白互作界面的蛋氨酸口袋，揭示了GPR35選擇性識別G13蛋白的分子機制。這些成果加深了人們對GPR35配體識別和功能調(diào)控基礎生物學問題的理解，也為靶向GPR35的IBD治療藥物設計奠定了結(jié)構基礎。

　　論文鏈接

上海藥物所等揭示炎癥性腸病靶標GPR35的陽離子和配體調(diào)控新機理-肽度TIMEDOO

　　圖1 a-b.洛度沙胺與GPR35和G13蛋白復合物結(jié)構；c.GPR35的極性正電結(jié)合口袋；d.二價離子與受體以及洛度沙胺的相互作用界面；e.GPR35與洛度沙胺的相互作用界面細節(jié)。

來源： 上海藥物研究所