乳酸（lactate）是哺乳動物糖酵解代謝中的主要產(chǎn)物，在腫瘤、敗血癥、自身免疫性疾病等病理狀態(tài)下顯著增多，其生物學(xué)功能因腫瘤細(xì)胞中存在的“瓦伯格效應(yīng)”（Warburg effect）而得到關(guān)注。2019年，美國芝加哥大學(xué)教授Yingming Zhao團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)哺乳動物細(xì)胞內(nèi)的乳酸可驅(qū)動形成新型組蛋白翻譯后修飾（PTM）——賴氨酸乳酰化（Kla），進(jìn)而發(fā)揮重要的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，從而為乳酸的非代謝功能提出了全新見解。

作為糖脂代謝的關(guān)鍵器官之一，肝臟的多種病變與代謝異常相關(guān)。肝細(xì)胞癌（HCC）胞內(nèi)因瓦伯格效應(yīng)積聚的大量乳酸已成為臨床特征之一。由此產(chǎn)生幾個科學(xué)問題：肝癌組織中積聚的乳酸是否驅(qū)動形成乳?；揎棧渴欠翊嬖诖罅糠墙M蛋白乳?；揎棧咳轷；揎椚绾斡绊懜伟┑陌l(fā)生發(fā)展？

為探索、解決上述問題，中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院教授樊嘉與教授高強(qiáng)團(tuán)隊，聯(lián)合中科院上海藥物研究所研究員黃河課題組，繪制了肝癌組織乳酰化修飾圖譜，并開展了肝癌乳?；δ苎芯俊?月2日，相關(guān)研究成果以Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma為題，在線發(fā)表在Nature Metabolism上。

該研究共收集52位乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)HCC患者的癌與癌旁組織，開展了深入的乳?；揎椊M和蛋白質(zhì)組分析，鑒定了9275個Kla位點和9140個蛋白質(zhì)（圖1）。其中，9256個乳?；揎椢稽c位于非組蛋白上，表明該修飾除了轉(zhuǎn)錄調(diào)控，可能涉及更廣泛的生物學(xué)功能。重要的是，對Kla修飾底物的分析結(jié)果表明該修飾影響參與重要代謝途徑中的酶，包括糖代謝、三羧酸（TCA）循環(huán)、氨基酸代謝、脂肪酸代謝和核苷酸代謝，且這些代謝途徑中蛋白質(zhì)上較高的Kla水平與HCC的侵襲性臨床特征和驅(qū)動突變密切相關(guān)。

圖1.肝細(xì)胞癌組織乳酸化圖譜繪制

科研團(tuán)隊結(jié)合臨床數(shù)據(jù)深入挖掘乳酰化修飾組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在增殖亞型較強(qiáng)患者腫瘤組織中ATP代謝相關(guān)腺苷酸激酶2（AK2）的Kla水平較高、預(yù)后較差。此外，AK2乳酸化程度較高的患者更易出現(xiàn)腫瘤血栓，且其致癌信號通路上調(diào)、與肝臟特異性代謝相關(guān)途徑和p53抑癌通路的下調(diào)，提示了AK2乳酸化與肝癌患者預(yù)后較差的潛在機(jī)制。為了進(jìn)一步探究乳酸化AK2影響HCC的具體調(diào)控機(jī)制，該研究進(jìn)行了一系列細(xì)胞水平實驗。實驗證實K28處的乳酸化抑制了AK2的激酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)能量紊亂，并促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移（圖2）。上述研究表明，Kla在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝中發(fā)揮重要作用，并可能通過異常代謝促進(jìn)HCC進(jìn)展。

圖2.AK2關(guān)鍵乳酰化位點功能研究

該研究首次系統(tǒng)全面繪制了肝癌組織Kla底物圖譜，揭示了Kla對肝癌細(xì)胞代謝具有廣泛和關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，并通過實驗驗證了Kla調(diào)控代謝相關(guān)蛋白功能，為HCC的病程進(jìn)展和治療干預(yù)提供了新見解。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、上海市科技重大項目的支持。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s42255-022-00710-w

來源：《自然—代謝》