中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江研究員團(tuán)隊(duì)與浙江省腫瘤醫(yī)院朱驥教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志在線發(fā)表了題為“Serum Metabolic Traits Reveal Therapeutic Toxicities and Responses of Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Patients with Rectal Cancer”的研究論文 (Nature Communications,?2022,?13: 7802)。該工作通過對(duì)接受新輔助放化療（Neoadjuvant Chemoradiotherapy, nCRT）的直腸癌患者放化療過程中多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清代謝組學(xué)分析，揭示了放化療治療過程中的代謝特征變化，并發(fā)現(xiàn)了一系列與放化療毒性和療效相關(guān)的代謝特征和功能代謝物。朱正江課題組博士研究生王洪淼和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的賈慧珣博士是論文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心為第一單位。

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)第三高發(fā)的消化道惡性腫瘤，大約15%的結(jié)直腸癌患者在就診時(shí)被診斷為局部晚期直腸癌，這一部分患者往往伴隨著較高的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前，新輔助放化療逐漸成為局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。但是，放化療的療效在患者間存在明顯的個(gè)體異質(zhì)性，僅有部分患者在治療后可以實(shí)現(xiàn)病理完全緩解（pCR）。在前期研究中，朱驥醫(yī)生團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)多中心隨機(jī)化的三期臨床研究（CliClare, J. Clin. Oncol.?2020,?38: 4231-4239）。該臨床研究表明在傳統(tǒng)的卡培他濱放化療方案的基礎(chǔ)上，通過添加UGT1A1基因型指導(dǎo)用量的伊利替康用藥方案可以將患者的病理完全緩解（pCR）比例從10%提高至35%。但是，在放化療過程中由于藥物毒性等因素的影響，患者可能發(fā)生包括腹瀉、白血球減少、嗜中性粒細(xì)胞減少等多種不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)不利于患者的后續(xù)治療，極大地限制了新輔助放化療療法的臨床應(yīng)用。

圖1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖, 利用非靶向代謝組學(xué)鑒定到的代謝物種類和數(shù)目, 以及在放化療過程中代謝組變化的主成分分析得分圖（圖片來源：Nature Communications）

為了探究直腸癌病人與放化療相關(guān)的代謝特征，作者利用朱正江課題組發(fā)展的大規(guī)模非靶向代謝組學(xué)精準(zhǔn)測(cè)量分析技術(shù)系統(tǒng)表征了來自165個(gè)直腸癌病人在新輔助放化療過程中五個(gè)時(shí)間點(diǎn)共743個(gè)血清樣本的代謝組，并利用課題組自主研發(fā)的MetDNA軟件精準(zhǔn)鑒定了557個(gè)小分子代謝物，描繪了病人放化療過程中的代謝變化圖譜。研究發(fā)現(xiàn)放化療會(huì)引起血清代謝組的整體變化，包括色氨酸在內(nèi)的多種相關(guān)代謝物在放化療后顯著下調(diào)。進(jìn)一步的，本研究對(duì)放化療引發(fā)的腹瀉等不良反應(yīng)進(jìn)行研究，構(gòu)建了在治療前預(yù)測(cè)腹瀉風(fēng)險(xiǎn)和血細(xì)胞計(jì)數(shù)最低點(diǎn)的代謝物預(yù)測(cè)模型。該預(yù)測(cè)模型可以在進(jìn)行放化療前對(duì)患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，從而對(duì)患者實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診療以避免放化療引起的不良反應(yīng)。本研究還表明，相較于男性，女性患者在治療過程中具有擁有更高的腹瀉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而乙酰肉堿類代謝物與這種性別異質(zhì)性存在緊密聯(lián)系。

圖2 3-苯丙酸（3-phenylpropanoic acid）和苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine）在放化療過程中與新輔助放化療的療效相關(guān)（圖片來源：Nature Communications）

作者還對(duì)患者放化療治療之后的病理完全緩解療效差異進(jìn)行了代謝組學(xué)研究。通過對(duì)于放化療劑量和療效相關(guān)的代謝物進(jìn)行雙因素篩選，本研究并發(fā)現(xiàn)兩種腸道菌群的衍生代謝物，3-苯丙酸（3-phenylpropanoic acid）和苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine）與新輔助放化療的療效密切相關(guān)。在整個(gè)放化療過程中，實(shí)現(xiàn)病理完全緩解的患者血清中這兩種代謝物均保持著較低的水平。這意味著血清中較低的3-苯丙酸和苯乙酰谷氨酰胺可能有助于放化療中腫瘤的退縮，預(yù)示著腸道菌群可能在放化療治療中起到重要的調(diào)控作用。此外，在經(jīng)過放化療治療后，相比于未發(fā)生病理完全緩解的患者，病理完全緩解的患者具有更高的必需氨基酸的水平，而在放化療之前兩組患者并無差異。這表明血清必需氨基酸水平可以反映新輔助放化療的療效，這可能預(yù)示著患者在治療過程中的營(yíng)養(yǎng)水平與療效存在緊密關(guān)聯(lián)。本研究對(duì)新輔助放化療過程中的血清代謝組學(xué)變化進(jìn)行了多層次的系統(tǒng)性研究，揭示了新輔助放化療過程中的動(dòng)態(tài)代謝變化，并為個(gè)體化的新輔助放化療提供了代謝層面的潛在指導(dǎo)方案。

該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委等基金項(xiàng)目的資助。

論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-022-35511-y

來源：中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所