1月20日，Signal Transduction and Targeted Therapy雜志在線發(fā)表中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所、華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃波教授團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)最新研究。該研究揭示了載藥囊泡將癌性胸水中促腫瘤M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為抗腫瘤M1型巨噬細(xì)胞，更進(jìn)一步闡釋載藥囊泡作為新型抗腫瘤免疫治療技術(shù)的基本原理。

囊泡（Microparticles）是細(xì)胞骨架發(fā)生改變，由細(xì)胞膜包裹細(xì)胞內(nèi)容物以“出芽”的方式釋放到細(xì)胞外、大小介于100~1000納米的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。利用囊泡的載體特征，黃波研究團(tuán)隊(duì)10年前即自主成功研發(fā)出載藥囊泡治療腫瘤技術(shù)，現(xiàn)已在湖北、河南、安徽、山東、天津等多省市獲批臨床應(yīng)用，治療癌性胸腹水和肝門外梗阻性膽管癌。

黃波解釋稱，該技術(shù)對于臨床非常棘手的惡性積液具有奇特效果，不僅能夠有效地殺傷耐藥性的腫瘤種子細(xì)胞，而且還可以激活抗腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞并招募大量中性粒細(xì)胞，最終使得癌性積液，特別是惡性胸水能夠得到控制。

但該過程中載藥囊泡激活抗腫瘤巨噬細(xì)胞這一關(guān)鍵事件，其背后機(jī)制尚未解析。

惡性積液中通常出現(xiàn)巨噬細(xì)胞聚積，其表現(xiàn)為促腫瘤M2型。在具體的研究過程中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了載藥囊泡可將促腫瘤M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為抗腫瘤M1型巨噬細(xì)胞并伴隨IFN-β釋放。

“機(jī)制上，載藥囊泡被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入溶酶體，激活溶酶體內(nèi)P450單加氧酶系統(tǒng)，產(chǎn)生超氧陰離子，后者進(jìn)一步激活NOX2氧化系統(tǒng)，放大ROS產(chǎn)生，導(dǎo)致溶酶體pH升高。升高的pH不但觸發(fā)溶酶體內(nèi)Ca2+釋放，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子TFEB入核，上調(diào)M1型相關(guān)炎性基因的表達(dá)，而且通過募集馬達(dá)蛋白Dynein，驅(qū)動(dòng)溶酶體沿微管向細(xì)胞核移動(dòng)，進(jìn)而將藥物分子遞送至細(xì)胞核內(nèi)以激活核DNA感受器hnRNPA2B1，激發(fā)IFN-β生成信號?！秉S波說，這一關(guān)鍵機(jī)制的闡明，對于載藥囊泡治療臨床惡性胸腹水具有重要意義，且為載藥囊泡和PD-1抗體的聯(lián)合治療提供了理論基礎(chǔ)。

據(jù)悉，此項(xiàng)研究得到了國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目、細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)創(chuàng)新基金海河實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目的支持。華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院位珂珂博士后、張華鋒副教授為論文的共同第一作者，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授、華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院馬婧薇副教授為論文共同通訊作者。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01212-7

來源：《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》