近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院?jiǎn)虧崍F(tuán)隊(duì)和宋懷東團(tuán)隊(duì)合作，通過全外顯子組測(cè)序，在嚴(yán)重胰島素抵抗合并侏儒癥病例中，發(fā)現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白5(SMC5)框內(nèi)純合缺失突變；體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SMC5缺陷通過影響細(xì)胞增殖和脂肪細(xì)胞分化阻滯胚胎發(fā)育并導(dǎo)致血糖升高，從而確認(rèn)了SMC5是小頭畸形型原基性侏儒癥(MPD)新的致病基因。相關(guān)研究已在《臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表。

SMC5框內(nèi)純合缺失突變示意。? ? 受訪者供圖

MPD 是一組罕見的單基因遺傳病，可與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)同時(shí)發(fā)生。致病基因已被確定參與中心體功能障礙、DNA損傷修復(fù)受損或基因組不穩(wěn)定。染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白復(fù)合體(SMC)包括粘結(jié)蛋白復(fù)合體、凝結(jié)蛋白復(fù)合體和SMC5/6復(fù)合體，在染色體結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)中發(fā)揮重要作用。

目前，人們對(duì)SMC5/6復(fù)合體的功能所知較少，也罕有人類疾病表型的報(bào)道。在對(duì)來自近親結(jié)婚家系的侏儒癥患者檢查時(shí)，喬潔發(fā)現(xiàn)該患者具有嚴(yán)重的黑棘皮癥表現(xiàn)；通過糖耐量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，患者存在糖尿病，伴有嚴(yán)重胰島素抵抗。通過對(duì)該患者病因的詳細(xì)追蹤，分子診斷科通過全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了患者存在SMC5/6復(fù)合體的核心蛋白SMC5基因框內(nèi)純合缺失突變。

研究小組在患者的原代細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞增殖減慢，微核和核漿橋比例增加，胞核形態(tài)異常，核膜不光滑。通過斑馬魚模型發(fā)現(xiàn)，SMC5敲除的導(dǎo)致斑馬魚小頭畸形、體長(zhǎng)變短和糖代謝異常。研究人員對(duì)胚胎期斑馬魚進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)敲除SMC5激活了相關(guān)的凋亡信號(hào)，可以部分挽救其生長(zhǎng)缺陷表型。進(jìn)一步在小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，該突變導(dǎo)致小鼠生存率顯著降低，僅存的純合子小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的生長(zhǎng)遲緩以及脂肪含量減少。在某些細(xì)胞中，敲減SMC5導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷修復(fù)缺陷，阻滯了前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞的早期關(guān)鍵階段，即有絲分裂克隆擴(kuò)增，影響了脂肪細(xì)胞分化。

因此，該研究首次發(fā)現(xiàn)SMC5是MPD以及特殊類型糖尿病新的致病基因，而且闡釋了SMC5可通過一個(gè)相關(guān)通路影響胚胎發(fā)育和脂肪分化，從而影響糖代謝，將原始的DNA損傷修復(fù)過程和代謝聯(lián)系起來。本研究有助于深入了解SMC5/6復(fù)合體在真核細(xì)胞的功能，探索發(fā)現(xiàn)這類與脂肪萎縮有關(guān)疾病的分子靶點(diǎn)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/ctm2.1007

來源：《臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》