南京大學(xué)生科院朱海亮教授/王忠長(zhǎng)副研究員團(tuán)隊(duì)在蛋白納米材料對(duì)腦膠質(zhì)瘤治療方面取得新進(jìn)展
近日,南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院朱海亮教授團(tuán)隊(duì)與合作者們?cè)谵D(zhuǎn)鐵蛋白納米材料對(duì)中樞神經(jīng)腫瘤治療方面取得新的進(jìn)展。
腫瘤微環(huán)境(TME)具有與正常生理?xiàng)l件不同的物理化學(xué)特征,如缺氧、低?pH、高GSH和高血管通透性。其中缺氧環(huán)境與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移與預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤內(nèi)部血管不受控制的增殖和異常發(fā)育決定了腫瘤高代謝的特點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞的高代謝特性造成腫瘤細(xì)胞內(nèi)部缺氧微環(huán)境,缺氧微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞具有篩選作用,進(jìn)一步提高腫瘤的惡性程度,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物或放射治療不敏感。南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院朱海亮教授團(tuán)隊(duì)在先前聚焦解決TME缺氧問題的納米載藥平臺(tái)開發(fā)基礎(chǔ)上(ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 22, 24662–24674)根據(jù)轉(zhuǎn)鐵蛋白及其受體的同源識(shí)別能力,首次構(gòu)建原位腦膠質(zhì)瘤靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的內(nèi)源刺激響應(yīng)性多功能納米載藥平臺(tái)(圖1)。該平臺(tái)解決藥物穿過血腦屏障、靶向緩控釋藥、影像示蹤及腫瘤缺氧難題,顯著性抑制了包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的生長(zhǎng),緩解了實(shí)體瘤微環(huán)境中難治性的缺氧問題,實(shí)現(xiàn)了光動(dòng)力治療聯(lián)合化療效果的協(xié)同性增強(qiáng),為惡性腫瘤的治療提供了一種新策略。
圖1.ODP-TH多功能藥物納米遞送平臺(tái)的3D體外構(gòu)建示意圖(A)和體內(nèi)模塊化作用機(jī)制(B)
將轉(zhuǎn)鐵蛋白和血紅蛋白通過二硫鍵重構(gòu)的自組裝方式包載化療藥物Dox和光敏劑PpIX,體外整合氧氣構(gòu)建出既具有攜氧能力又具有原位腦膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)靶向性功能的雜合蛋白納米載藥平臺(tái)ODP-TH。一方面,該轉(zhuǎn)鐵蛋白藥物載體能特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤及腦內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞表面過表達(dá)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體,經(jīng)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)跨過血腦屏障,選擇性地富集到中樞神經(jīng)腫瘤細(xì)胞處,在低氧高GSH濃度的腫瘤微環(huán)境中將包封的藥物和運(yùn)載的氧氣快速、持續(xù)釋放。另一方面研究供氧型轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的多功能納米載藥系統(tǒng)對(duì)了解腫瘤微環(huán)境缺氧的而導(dǎo)致的疾病機(jī)制,建立成體系的生物安全性好、靶向性強(qiáng)、響應(yīng)迅速及協(xié)同抗腫瘤的供氧型藥物納米遞送平臺(tái)方法,解決由于缺氧引起的多種氧氣相關(guān)基因表達(dá)紊亂(MDR1、HIF-1α和P-gp),減少化療藥物外排,緩解化療中常見的耐藥不良現(xiàn)象有著深遠(yuǎn)現(xiàn)實(shí)的應(yīng)用價(jià)值。
較小的納米材料粒徑(30.2±1.2 nm)最大程度地助力了ODP-TH表面攜氧,使其能在低pO2的環(huán)境中30 min內(nèi)完成氧合構(gòu)象至脫氧構(gòu)象的自由轉(zhuǎn)換。牢固的二硫鍵鉚釘,使ODP-TH在非TME中維持形態(tài)及功能的穩(wěn)定。一旦進(jìn)入還原型GSH富集的TME后,其優(yōu)異的GSH響應(yīng)機(jī)制能確保納米材料迅速發(fā)生崩解,確保整個(gè)平臺(tái)的協(xié)同治療功能在特定癌灶區(qū)域內(nèi)快速發(fā)揮作用(圖2)。
2.ODP-TH藥物納米遞送平臺(tái)的理化性質(zhì)。(A)ODP-TH的粒徑分布及透射電鏡照片。(B)TH納米外殼的排阻色譜(SEC)圖。(C)Hb、TRF、Dox、PpIX和DP-TH的紫外吸收光譜圖(UV–vis)。(D)不同組別間游離巰基濃度的比較統(tǒng)計(jì)圖。(E)不同組別間氧氣釋放曲線統(tǒng)計(jì)圖。(F)ODP-TH在?GSH(5 mm)作用下不同時(shí)間的藥物釋放曲線。(G)Dox的釋放和GSH濃度的依賴關(guān)系。(H)pH值的變化對(duì)藥物釋放的影響。(I)TH、D-TH、P-TH 和ODP-TH 其水合粒徑與時(shí)間依賴圖。
團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了原位腦膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型,利用液質(zhì)聯(lián)用、腫瘤免疫、蛋白純化、細(xì)胞遷移檢測(cè)、多模態(tài)成像等技術(shù)統(tǒng)地評(píng)估了該納米平臺(tái)跨血腦屏障靶向腦膠質(zhì)瘤的功能及其藥物學(xué)特性。該平臺(tái)通過基于氧氣靶向運(yùn)輸實(shí)現(xiàn)多維度光動(dòng)力治療聯(lián)合化療效果的協(xié)同性增強(qiáng)(圖3),不僅為未來徹底治愈腦膠質(zhì)瘤提供新的方法,還為生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)與材料學(xué)等學(xué)科的相互交叉融合發(fā)展提供新的思路。
3.原位腦膠質(zhì)瘤療效。(A)原位腦膠質(zhì)瘤治療過程示意圖。(B)在治療過程中對(duì)腦膠質(zhì)瘤發(fā)展的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。(C)終點(diǎn)后不同治療組別小鼠腦切片HE染色圖片。(D,E)不同治療組別小鼠腦切片免疫組化及免疫熒光圖片。
該工作以Multifunctional Protein Hybrid Nanoplatform for Synergetic Photodynamic Chemotherapy of Malignant Carcinoma by Homologous Targeting Combined with Oxygen Transport為題發(fā)表在Advanced Science2022,2203742上。南京大學(xué)生科院18級(jí)博士研究生武松宇為本文的第一作者,南京大學(xué)生科院朱海亮教授、王忠長(zhǎng)副研究員,南京醫(yī)科大學(xué)鄒美娟副教授和鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院段勇濤副研究員為本文的通訊作者,南京大學(xué)為第一作者和通訊單位。南京大學(xué)生科院19級(jí)碩士許朱民、康倩瑾對(duì)本研究工作做出重要貢獻(xiàn)。特別感謝南京大學(xué)江亞軍研究員對(duì)該工作的支持和幫助!該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
論文在線鏈接為:https://doi.org/10.1002/advs.202203742。
來源:南京大學(xué)


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