近日，中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部曾筑天團隊在Journal of Clinical Investigation上在線發(fā)表了題為In situ expansion and reprogramming of Kupffer cells elicits potent tumoricidal immunity against liver metastasis的研究論文。該研究揭示了肝轉(zhuǎn)移癌逃逸肝臟駐留巨噬細胞（Kupffer cells, KC）免疫監(jiān)視的新機制，開發(fā)了原位靶向擴增并重塑KC抗腫瘤功能的新方法，在多種終末期肝轉(zhuǎn)移癌動物模型中實現(xiàn)了腫瘤清除，從而為臨床上轉(zhuǎn)移性肝癌的免疫治療策略開發(fā)提供了新思路。

Kupffer細胞原位基因編輯治療肝臟轉(zhuǎn)移瘤原理示意

超過90%的癌癥患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移，其中腫瘤肝轉(zhuǎn)移十分常見并且預后極差。當前對于肝轉(zhuǎn)移癌的臨床治療手段依舊有限，且由于肝臟免疫耐受特性使其對基于T細胞的免疫治療策略響應不佳，亟需開發(fā)更為有效的免疫治療方案。

肝臟中駐扎著機體數(shù)目最多的一群組織巨噬細胞KC，因其超強的吞噬功能和極快的免疫響應速度構成了肝臟天然免疫監(jiān)視的核心環(huán)節(jié)。研究人員通過特異性清除KC證實其在腫瘤肝轉(zhuǎn)移早期發(fā)揮著重要的抗腫瘤功能，而在肝轉(zhuǎn)移癌后期發(fā)生了功能失調(diào)。進一步結合臨床樣本和動物模型，研究發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移癌可逐步誘發(fā)癌旁KC選擇性丟失，致使其無法進入癌灶發(fā)揮抗腫瘤效應?；诖税l(fā)現(xiàn)，研究人員開發(fā)了攜帶CRISPR-CasΦ元件的低毒性工程化大腸桿菌，可特異性靶向KC并對其實現(xiàn)原位基因編輯。通過此方法定向失活KC中調(diào)控巨噬細胞增殖及功能的兩個關鍵轉(zhuǎn)錄因子c-Maf和MafB，可以誘導癌旁KC急劇擴增并發(fā)生促炎性功能轉(zhuǎn)變，從而顯著增強KC在癌灶中的浸潤及其對腫瘤細胞的啃噬作用，進而重塑腫瘤免疫微環(huán)境并誘發(fā)長時有效的抗腫瘤T細胞應答。這一策略在黑色素瘤、結直腸癌和肺癌等多種腫瘤肝轉(zhuǎn)移終末期小鼠模型上有效實現(xiàn)了腫瘤清除。該研究為原位操控肝臟巨噬細胞命運及功能提供了新方法，對肝轉(zhuǎn)移癌等肝臟疾病防控具有潛在應用價值，也為基于巨噬細胞的腫瘤免疫治療帶來了新思路。

相關論文信息：https://doi.org/10.1172/JCI157937

來源：《臨床研究雜志》、中國科學報