研究人員已經(jīng)鑒定出一種遺傳變異，增加了人們患肛周克羅恩?。╬CD）的風險，這是炎癥性腸?。↖BD）最嚴重的表現(xiàn)形式。通過分析數(shù)千名克羅恩病患者的數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)互補因子B（CFB）基因的變異會導致DNA發(fā)生變化，導致蛋白質(zhì)功能喪失，進而改變身體對細菌的識別和處理方式，使其在抵抗感染方面效果不佳。

研究人員在《Gut》雜志上發(fā)表的一篇論文中寫道：“這項研究表明，針對替代互補途徑可能是治療這種殘疾性CD的一種新型治療方法?！?/p>

肛周克羅恩病是克羅恩病的并發(fā)癥，是一種影響消化道的慢性炎癥性疾病。該并發(fā)癥導致肛門周圍皮膚及肛周區(qū)域的其他結(jié)構(gòu)發(fā)生炎癥和潰瘍。肛周克羅恩病在患有克羅恩病的人中發(fā)生率高達40％，并且治療反應有限，導致生活質(zhì)量較差。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，盡管過去十年來的全基因組關聯(lián)研究已涉及240多個IBD位點，但“對這些變異的功能影響和基礎生物學的了解還不足”。

Talin Haritunians博士是該研究的共同第一作者，他說：“我們已經(jīng)成功地確定了與患病風險相關的遺傳變異，但在這里，我們專門關注了克羅恩病非常復雜和嚴重的表現(xiàn)形式。這是遺傳研究中不尋常的一種方法?！?/p>

為了發(fā)現(xiàn)與這種嚴重表現(xiàn)有直接關聯(lián)的基因變異，研究人員分析了來自三個獨立患有克羅恩病的患者隊列的基因數(shù)據(jù)，包括Cedars-Sinai醫(yī)療中心的MIRIAD IBD研究存儲庫、國際IBD基因聯(lián)盟(IIBDGC)和Sinai-Helmsley卓越研究聯(lián)盟(SHARE)。 “這項研究是迄今為止專門研究pCD的最大基因研究，”科學家們說道。這三個研究隊列共計有4,000名患有會陰克羅恩病的患者和超過11,000名沒有這種并發(fā)癥的克羅恩病患者?！盋SMC，IIBDGC和SHARE的CD受試者總數(shù)分別為2,315，10,738和2,091,”調(diào)查人員指出?！边@些隊列中的會陰涉及比例在研究人群中范圍從約17-31%之間?！?/p>

為了進行研究，研究人員比較了這些隊列，以查看是否能夠檢測到與這種表現(xiàn)有關的基因座。他們確定了10個新的基因座和14個已知的炎癥性腸病基因座與會陰并發(fā)癥的發(fā)展相關聯(lián)。

遺傳關聯(lián)分析突出了亞單位B的亞組分為“一個有前途的候選者”，并且他們確定了與會陰克羅恩病相關的CFB中的錯義變異(rs4151651)?！边@種變異以前與CD結(jié)腸疾病位置、復雜CD疾病行為、UC結(jié)腸切除和UC診斷年齡強相關，”他們指出。”以前的GWAS還發(fā)現(xiàn)了CFB與多種炎癥性疾病的關聯(lián)，包括與年齡相關的黃斑變性、前部葡萄膜炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡?！比欢麄冞M一步指出：”……CFB rs4151651的功能后果以前沒有被闡明?！?/p>

研究人員通過分析發(fā)現(xiàn)，CFB變異會導致該蛋白質(zhì)失去其在抵抗感染中的正常作用，這可能與患有這種遺傳變化的患者更容易患該病的原因有關。rs4151651導致CFB中甘氨酸被絲氨酸替代（G252S CFB），導致其與補體因子3b結(jié)合受損，并且隨后蛋白質(zhì)被剪切。測試表明該突變與激活替代性補體途徑和巨噬細胞吞噬能力減弱有關。

研究人員進行了多項分析以確認CFB的失去功能，這可能對身體產(chǎn)生巨大影響。“當您具有導致非功能性蛋白質(zhì)的這種突變時，您不會得到正常的信號級聯(lián)，身體也不會將細菌視為有害的，因此這些細菌不會被消除，”研究的共同第一作者Kathrin Michelsen博士解釋道，她是錫達西奈醫(yī)學中心醫(yī)學和生物醫(yī)學科學研究助理教授?！耙虼耍瑢τ谀切┗加懈刂芸肆_恩病的患者，會在直腸與皮膚區(qū)域形成連接。這些通道中充滿了不能被清除的細菌?！?/p>

Michelsen還指出該研究證明了替代性補體途徑和CFB在肛周克羅恩病的發(fā)展中的重要作用。研究結(jié)果表明，針對替代性補體途徑可能是治療這種殘疾表現(xiàn)的克羅恩病的新療法。“總之，我們確定了與pCD相關的臨床特征、血清標志物和新的遺傳信號，”他們寫道?！皃CD相關的rs4151651在CFB中是一種失去功能的突變，會影響其剪切、激活替代性補體途徑和病原體吞噬作用，因此將替代性補體途徑和CFB納入pCD的病因。”他們總結(jié)道?！拔覀兊难芯拷Y(jié)果通過調(diào)節(jié)微生物吞噬作用定義了替代性補體途徑和CFB在pCD中的關鍵作用?！?/p>