日本科學家的一項早期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，帕金森藥物羅匹尼羅對ALS患者是安全的，平均可將ALS進展延遲27.9周。甚至，一些患者對羅匹尼羅治療的反應比其他患者更好。此外，研究人員能夠利用患者干細胞衍生的運動神經元在體外預測臨床反應。相關研究6月1日發(fā)表于《細胞—干細胞》雜志。

肌萎縮性側索硬化癥（ALS）俗稱漸凍癥，它是一種致命的運動神經元疾病，會導致人們逐漸失去對肌肉的控制。這種疾病無法治愈，目前的治療側重于減輕癥狀和提供支持性護理。

“ALS是一種非常難以治療的疾病?！闭撐耐ㄓ嵶髡?、東京慶應義塾大學醫(yī)學院生理學家Hideyuki Okano說，“我們之前在體外實驗中確定了羅匹尼羅可以作為一種潛在的抗ALS藥物。通過這次試驗，我們已經證明它對ALS患者是安全的，并且可能有一些治療效果，但為了證實它的有效性，需要更多的研究。我們現(xiàn)在計劃在不久的將來進行第三期試驗?！?/p>

為了測試羅匹尼羅對非家族性ALS患者的安全性和有效性，研究小組招募了20名在日本慶應義塾大學醫(yī)院接受治療的患者。這些患者都沒有攜帶易患這種疾病的基因，而且他們患有ALS的平均時間為20個月。

試驗前24周采用雙盲法，這意味著患者和醫(yī)生不知道哪些患者服用了羅匹尼羅，哪些患者服用了安慰劑。然后，在接下來的24周，所有希望繼續(xù)服用的患者都在知情的情況下服用羅匹尼羅。許多患者中途退出，部分原因是COVID- 19大流行，因此只有7/13羅匹尼羅爾治療患者和1/7安慰劑治療患者接受了全年監(jiān)測。但沒有患者因安全原因退出。

為了確定藥物是否有效減緩ALS的進展，研究小組在整個試驗過程中以及治療結束后的4周內監(jiān)測了各類數(shù)據(jù)，包括患者自我報告的身體活動和獨立飲食能力的變化，可穿戴設備的活動數(shù)據(jù)，以及醫(yī)生測量的活動能力、肌肉力量和肺功能的變化等。

“我們發(fā)現(xiàn)羅匹尼羅對ALS患者來說是安全且耐受的，并且在幫助他們維持日常活動和肌肉力量方面顯示出治療前景。”論文第一作者、東京慶應義塾大學醫(yī)學院神經學家Satoru Morimoto說。

研究顯示，在試驗的兩個階段均接受羅匹尼羅治療的患者比安慰劑組的患者更活躍。他們在活動能力、肌肉力量和肺功能方面的下降速度也較慢，而且他們更有可能存活下來。

隨著試驗的進行，羅匹尼羅相對于安慰劑的益處越來越明顯。然而，較晚服用羅匹尼羅的安慰劑組患者并沒有經歷這些改善，這表明羅匹尼羅可能只有在治療開始得更早、持續(xù)時間更長的情況下才有用。

接下來，研究人員調查了羅匹尼羅效用產生機制，并尋找疾病的分子標記。他們從病人的血液中產生了誘導多能干細胞，并在實驗室中將這些細胞培養(yǎng)成運動神經元。與健康的運動神經元相比，他們發(fā)現(xiàn)來自ALS患者的運動神經元在結構、基因表達和代謝物濃度方面存在明顯差異，但羅匹尼羅治療減少了這些差異。

具體來說，與健康的運動神經元相比，ALS患者生長的運動神經元的神經突更短，但當細胞用羅匹尼羅處理后，這些軸突能生長到更接近正常的長度。

研究小組還確定了29個與膽固醇合成相關的基因，這些基因在ALS患者的運動神經元中出現(xiàn)上調，但隨著時間的推移，羅匹尼羅治療抑制了它們的基因表達。研究還發(fā)現(xiàn)過氧化脂質是評估羅匹尼羅體外和臨床效果的良好替代標記物。

“我們發(fā)現(xiàn)病人的臨床反應及其體外運動神經元的反應之間存在非常驚人的相關性?！盡orimoto說，“體外運動神經元對羅匹尼羅反應強烈的患者，在接受羅匹尼羅治療后，臨床疾病進展要慢得多，而次優(yōu)應答者在服用羅匹尼羅后，疾病進展要快得多?！?/p>

研究人員說，這表明這種方法——利用患者來源的誘導多能干細胞培養(yǎng)和測試運動神經元——可以在臨床上用于預測藥物對特定患者的有效性。目前尚不清楚為什么有些患者對羅匹尼羅的反應比其他人更靈敏，但研究人員認為這可能是由于基因差異，他們希望在未來的研究中查明這一點。

相關論文信息：http://doi.org/10.1016/j.stem.2023.04.017

來源：《細胞—干細胞》