引言：我們一直聽說過什么上升必將下降。但現在，多虧了密歇根大學的研究，我們正在了解到下降的東西也可以再次上升。這個新原理可以應用于細胞分化領域，這是一個重要的突破，因為它挑戰(zhàn)了長期以來一直認為的觀念，即已經沿特定分化路徑前進的細胞必須繼續(xù)往下發(fā)展。

細胞命運和分化就像一個球沿山坡滾動一樣，”解釋了密歇根大學分子細胞與發(fā)育生物學教授Cunming Duan博士?！斑@個球就是干細胞。干細胞分裂并變成前體細胞，然后成為未來的皮膚、神經元、肝臟或肌肉細胞。很長一段時間里，人們一直認為這個球只能從山上滾到山下。

“人們也認為成年組織再生也是如此。如果你切傷皮膚或受傷肌肉，人們認為存在著這種成年干細胞人滾動下山的情況。但在過去的幾十年里，研究人員已經表明，這種觀點過于簡單化。”

Duan和他的同事們對細胞受損或受壓力刺激時細胞重新進入細胞周期的方式做出了更復雜的解釋。例如，他們最近描述了一種新的細胞更新機制。該機制在最近發(fā)表的《美國國家科學院院刊》上有詳細介紹，文章標題為：“ROS信號誘導線粒體Sgk1表達調節(jié)上皮細胞更新?！?/p>

“我們使用斑馬魚模型研究了休眠細胞如何在生理情況下被重新激活，其中一組分化的上皮細胞被激活，”文章的作者寫道。他們還報道說“提高線粒體膜電位和TCA循環(huán)/氧化磷酸化系統(tǒng)對于細胞周期的重新進入是必要且充分的?！?/p>

目前已經了解到，除了滾下山外，細胞還可以越過山坡并成為不同類型的細胞。此外，細胞還可以沿著山坡回升，并成為產生更多細胞的前體細胞。例如，在人體胰腺中，α細胞產生一種叫做葡萄糖胰高糖素的激素。胰腺中的β細胞產生胰島素激素。但α細胞也可以變成β細胞。

人們也已經了解到，如果細胞受到壓力或受傷，它們可以進行去分化。例如，β細胞可以去分化，成為前體細胞，并產生更多健康的β細胞。

最近的研究表明，去分化并不局限于β細胞。許多完全分化的細胞如果受傷則可以回滾。 （癌細胞也表現出這種可塑性，這使得對其進行治療變得更加復雜。）但是這些最近的研究依賴于在人造系統(tǒng)中進行的實驗。

Duan和他的同事們對保留“生理環(huán)境”非常感興趣。因此，他們在斑馬魚中開發(fā)了一個模型。通過在細胞內標記鈣離子轉運上皮細胞，他們能夠誘導這些分化的細胞重新進入細胞周期，并可視化細胞分裂，并特別關注涉及線粒體的過程。

線粒體產生能量攜帶分子ATP。但是，線粒體的功能遠不止于此，Duan說。當它們分解糖來產生ATP時，它們還會產生一種叫做活性氧物種（ROS）的高活性化學物質，可能會導致細胞損傷。

在適量情況下，線粒體ROS可以作為信號分子。研究團隊發(fā)現，在誘導細胞去分化和增殖時，這些細胞的ATP產生增加，線粒體ROS水平也上升。

當ROS水平上升時，一種參與細胞應激反應的酶稱為Sgk1也會在細胞的細胞質中增加。然后，Sgk1從細胞質移動到線粒體中，磷酸化合成ATP的酶并觸發(fā)ATP產生。

為了測試這個循環(huán)對細胞去分化能力的影響，研究人員阻斷了循環(huán)中的每一步驟。

“我們認為這實際上是細胞重新進入細胞周期所必需的，”Duan解釋道?！霸谖覀兊南到y(tǒng)中，如果我們敲除ATP蛋白酶，如果我們敲除Sgk1，如果我們阻斷ROS的產生，如果我們阻斷任何一個步驟，細胞將無法重新進入細胞周期?！?/p>

然后，研究人員檢查了這種線粒體循環(huán)在活體人類乳腺癌細胞中的情況，并發(fā)現相同的步驟也發(fā)生在人類乳腺癌細胞中。這一結果表明該機制在進化中被保留下來。

利用該機制的細胞包括癌細胞，Duan和他的同事們希望通過對細胞可塑性的更好理解來更容易地針對癌細胞進行治療。再生組織中觀察到的細胞可塑性與癌癥中的細胞可塑性相似，Duan指出?！斑@被認為是我們難以輕易治療癌細胞的主要挑戰(zhàn)之一，”他繼續(xù)說道?！叭绻阆麥缫粋€癌癥干細胞，另一個會再次出現?！?/p>

接下來，Duan希望更好地理解該線粒體循環(huán)在其他細胞類型中的作用，以便有朝一日可以針對組織再生和預防異常生長（如癌癥）來靶向該途徑。

“細胞和動物比我們意識到的更具彈性。它們的可塑性更強。我們過去認為它們有點僵化，”他說?！熬€粒體在細胞中的作用比我們以往認為的更重要。我們發(fā)現了一個在亞細胞水平上起作用、決定細胞韌性和可塑性的非常復雜的途徑?！?/p>

編輯：王洪

排版：李麗