研究人員在格拉德斯通研究所進行的研究中發(fā)現(xiàn)，血液滲入大腦會激活微膠質(zhì)細胞中的有害基因，將其轉(zhuǎn)化為有毒細胞，可能破壞神經(jīng)元。這一發(fā)現(xiàn)由資深研究員Katerina Akassoglou博士領(lǐng)導(dǎo)的團隊在《自然免疫學(xué)》雜志上發(fā)表，題為“通過多組學(xué)分析定義血液誘導(dǎo)的微膠質(zhì)細胞在神經(jīng)退行性疾病中的功能”。

研究人員寫道：“血漿蛋白外滲和先天免疫激活是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的標(biāo)志，也是新興的治療靶點，然而，血漿蛋白如何極化先天免疫細胞的機制尚不清楚。在這項研究中，我們建立了一個無偏的血液-先天免疫組學(xué)和遺傳功能喪失流程，以定義血液誘導(dǎo)的先天免疫極化的轉(zhuǎn)錄組和全球磷酸蛋白組，以及其在微膠質(zhì)細胞神經(jīng)毒性中的作用。”

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種名為纖維蛋白的血漿蛋白負責(zé)在阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥中激活微膠質(zhì)細胞中的有害基因。對抗纖維蛋白引起的血液毒性可以保護大腦免受有害炎癥和神經(jīng)元損失。

Akassoglou博士表示：“我們的研究首次全面回答了血液滲入大腦如何劫持大腦免疫系統(tǒng)引發(fā)神經(jīng)疾病有毒效應(yīng)的問題。了解血液對大腦的影響有助于我們開發(fā)創(chuàng)新的神經(jīng)疾病治療方法。”

患有阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)疾病的患者在大腦廣泛的血管網(wǎng)絡(luò)中存在異常，這使得血漿蛋白滲入負責(zé)認知和運動功能的大腦區(qū)域。血液滲漏在許多這類疾病中早期發(fā)生，并與惡化的預(yù)后相關(guān)。

為了了解血漿蛋白對免疫細胞基因和蛋白質(zhì)變化的影響，Akassoglou及其團隊采用了系統(tǒng)方法，確定失去關(guān)鍵血漿蛋白（如白蛋白、補體和纖維蛋白）對小鼠免疫細胞的影響。

他們與格拉德斯通研究所的高級研究員Nevan Krogan博士（同時也是加利福尼亞大學(xué)舊金山分校定量生物科學(xué)研究所的所長）和Gladstone的研究調(diào)查員兼生物信息核心主任Alex Pico博士合作，利用一套先進的分子和計算技術(shù)分析了血漿蛋白的影響。

在這項新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)不同的血漿蛋白會在微膠質(zhì)細胞中激活不同的分子過程。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)纖維蛋白負責(zé)驅(qū)動特定基因和蛋白質(zhì)活動，使微膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。其他測試的血漿蛋白主要不負責(zé)這些有毒效應(yīng)。

Akassoglou博士的實驗室科學(xué)家、該研究的第一作者Andrew Mendiola博士表示：“我們結(jié)合了先進的工具，全面捕捉了由不同血漿蛋白引發(fā)的微膠質(zhì)細胞過程的全貌。纖維蛋白突出出來，因為它在微膠質(zhì)細胞中觸發(fā)了劇烈的基因反應(yīng)，這與阿爾茨海默病等慢性神經(jīng)疾病中確定的基因標(biāo)志相似。”

在此之前的研究中，Akassoglou博士和她的團隊發(fā)現(xiàn)纖維蛋白可以激活微膠質(zhì)細胞并促進小鼠的認知障礙。事實上，研究人員能夠?qū)⒗w維蛋白的有害影響縮小到特定的炎癥區(qū)域，而這個區(qū)域并不影響纖維蛋白在血液凝固中的關(guān)鍵作用。在新的研究中，團隊顯示，去除這個炎癥區(qū)域減少了纖維蛋白激活微膠質(zhì)細胞有毒基因的能力，并恢復(fù)了這些免疫細胞的保護功能。

研究人員使用他們開發(fā)的一種技術(shù)，在阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥的小鼠模型中識別細胞中的有毒基因活動。在這兩種模型中，纖維蛋白激活了與神經(jīng)退化和氧化應(yīng)激有關(guān)的微膠質(zhì)細胞基因。

Mendiola博士表示：“我們認為，在各種神經(jīng)疾病中，纖維蛋白在血液滲漏部位沉積可能會引發(fā)有毒免疫反應(yīng)。找到選擇性抑制這些有毒反應(yīng)的方法可能會對疾病的治療產(chǎn)生重大影響。”

Akassoglou博士補充道：“中和血液毒性可以保護大腦免受有害炎癥，并恢復(fù)認知功能所需的神經(jīng)元連接。通過針對纖維蛋白，我們可以阻斷有毒微膠質(zhì)細胞的作用，而不影響它們在大腦中的保護功能。”

格拉德斯通神經(jīng)疾病研究所所長Lennart Mucke博士總結(jié)道：“這一令人興奮的發(fā)現(xiàn)改變了我們對血漿蛋白的認識，從次要旁觀者變?yōu)榇竽X損傷的主要推動因素。這項研究發(fā)現(xiàn)的機制可能在涉及大腦血液滲漏的一系列神經(jīng)疾病中發(fā)揮作用，包括神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病、中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦損傷。因此，這對治療具有廣泛的影響?！?/p>

編輯：王洪

排版：李麗