深圳先進(jìn)院揭示親代組蛋白遺傳受損促進(jìn)腫瘤進(jìn)展

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6月10日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院甘海云課題組，在《自然-通訊》（Nature Communications）上，發(fā)表了題為Impaired histone inheritance promotes tumor progression的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)破壞親代組蛋白傳遞可導(dǎo)致腫瘤表觀遺傳譜改變，促進(jìn)腫瘤進(jìn)化，最終促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的致死性疾病。腫瘤的耐藥性和緩解后的復(fù)發(fā)是導(dǎo)致腫瘤難治的重要原因。此前的研究發(fā)現(xiàn)，有些腫瘤在治療前和治療后其復(fù)發(fā)的腫瘤細(xì)胞基因組并無(wú)差異，丹腫瘤的表型卻產(chǎn)生了變化。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳在這些復(fù)發(fā)腫瘤中發(fā)揮了重要作用。DNA甲基化和組蛋白修飾作為表觀遺傳的兩個(gè)重要組成因素主要負(fù)責(zé)調(diào)控基因的時(shí)空表達(dá)，它們的精準(zhǔn)的跨細(xì)胞遺傳保證了細(xì)胞的特征。表觀遺傳的異常與較多疾病包括腫瘤的發(fā)生相關(guān)。

在染色質(zhì)復(fù)制的過(guò)程中，親代組蛋白被復(fù)制體分開(kāi)，而攜帶表觀信息的組蛋白H3-H4四聚體不會(huì)分開(kāi)，并可被MCM2-POLA1軸或POLE3/4回收到新合成的DNA鏈上，這使得染色質(zhì)狀態(tài)得以在子細(xì)胞中維持。該團(tuán)隊(duì)和其他實(shí)驗(yàn)室的既往研究發(fā)現(xiàn)，破壞MCM2與組蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域或敲除POLE3可以導(dǎo)致小鼠胚胎干細(xì)胞和酵母的親代組蛋白傳遞失常，但它在腫瘤細(xì)胞中是否發(fā)揮相似的功能尚不清楚，以及組蛋白的遺傳在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用也尚不清晰。

為了探討組蛋白遺傳在腫瘤進(jìn)展中的作用，甘海云團(tuán)隊(duì)在人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞中通過(guò)突變MCM2與組蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域或敲除POLE3構(gòu)建了組蛋白遺傳受損的腫瘤細(xì)胞模型，并發(fā)現(xiàn)了破壞腫瘤細(xì)胞的組蛋白遺傳后腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳譜發(fā)生劇烈改變（圖1）。其中，H3K27me3的分布變化最為劇烈。H3K27me3是兼性異染色質(zhì)的標(biāo)志，主要負(fù)責(zé)抑制基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白遺傳失衡后，H3K27me3在基因啟動(dòng)子處出現(xiàn)嚴(yán)重丟失，且其丟失造成大量基因的去抑制，包括上皮細(xì)胞增殖、分化以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等大量與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的基因，導(dǎo)致這些通路的異常激活（圖2）。

研究團(tuán)隊(duì)將組蛋白遺傳受損的乳腺癌細(xì)胞原位植入小鼠乳腺，發(fā)現(xiàn)其生長(zhǎng)顯著增快，侵襲性增強(qiáng)，小鼠肺轉(zhuǎn)移明顯增多（圖3）。進(jìn)一步，單細(xì)胞測(cè)序揭示了組蛋白遺傳受損的細(xì)胞在植入體內(nèi)后出現(xiàn)了兩個(gè)新的亞群。這兩個(gè)亞群是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的快速增殖和侵襲性增強(qiáng)的主要因素。譜系追蹤結(jié)果顯示，組蛋白遺傳受損后腫瘤細(xì)胞更易獲得適應(yīng)性?xún)?yōu)勢(shì)從而形成優(yōu)勢(shì)克隆。這些新出現(xiàn)的具有優(yōu)勢(shì)的克隆促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化（圖4）。

該研究首次直接證明了破壞組蛋白遺傳可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表型發(fā)生改變，更為腫瘤表觀遺傳的理解提供了新思路。組蛋白遺傳被破壞后，子代細(xì)胞不能完全繼承親代細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄記憶模式，造成腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)的多樣性，從而為腫瘤的進(jìn)化提供驅(qū)動(dòng)力。該機(jī)制為針對(duì)表觀遺傳的腫瘤治療提供了新的理論依據(jù)。

研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“合成生物學(xué)”重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)、廣東省自然科學(xué)杰出青年基金與深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等的支持。

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