細(xì)胞在連續(xù)傳代或受到DNA損傷后發(fā)生的形態(tài)改變及不可逆的細(xì)胞周期阻滯被稱為細(xì)胞衰老。異常累積的衰老細(xì)胞是誘發(fā)個(gè)體衰老和諸多衰老相關(guān)疾病的重要原因。靶向清除衰老細(xì)胞（Senolytic）可改善組織功能障礙、延緩衰老，進(jìn)而延長(zhǎng)健康壽命。中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員何永捍及合作團(tuán)隊(duì)，前期挖掘了多個(gè)衰老細(xì)胞的干預(yù)靶點(diǎn)，開發(fā)了一系列Senolytic小分子，并證明了選擇性清除衰老細(xì)胞可以延緩衰老、改善衰老相關(guān)表型及治療衰老相關(guān)疾病。

衰老細(xì)胞的精確示蹤和可視化是研究細(xì)胞衰老機(jī)制、評(píng)價(jià)抗衰老活性藥物的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。經(jīng)典的細(xì)胞衰老評(píng)價(jià)依賴于細(xì)胞衰老標(biāo)志物的檢測(cè)，如細(xì)胞周期抑制因子（p16、p21）、衰老相關(guān)分泌表型（SASP）及衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性等。除基因工程手段外，大部分細(xì)胞衰老指標(biāo)的檢測(cè)都是有創(chuàng)操作（處死動(dòng)物獲取組織或固定細(xì)胞后進(jìn)行標(biāo)志物檢測(cè)），很難在活體狀態(tài)下實(shí)現(xiàn)對(duì)抗衰老藥物的效果評(píng)價(jià)。因此，衰老細(xì)胞的示蹤特別是活體內(nèi)的衰老示蹤，是衰老領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)和亟待解決的難題。

昆明動(dòng)物所開發(fā)了一種靶向SA-β-Gal的近紅外（NIR）熒光探針XZ1208。該探針可被衰老細(xì)胞快速識(shí)別和剪切，在不同細(xì)胞類型、不同方式誘導(dǎo)的衰老模型中對(duì)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)從0（年輕細(xì)胞）到1（衰老細(xì)胞）的高特異標(biāo)記；更重要的是，XZ1208實(shí)現(xiàn)了活體狀態(tài)下對(duì)衰老細(xì)胞的有效示蹤，其活性在自然衰老、全身照射（TBI）和早衰癥小鼠模型中得到充分的驗(yàn)證（見示意圖）。此外，研究團(tuán)隊(duì)還應(yīng)用該探針精確地評(píng)估了Senolytic小分子ABT263清除個(gè)體衰老細(xì)胞的作用。進(jìn)一步，該研究在細(xì)胞衰老相關(guān)的纖維化疾?。òǜ卫w維化、腎纖維化和肺纖維）以及皮膚創(chuàng)傷-愈合模型中驗(yàn)證了XZ1208的示蹤效果。除了能在活體內(nèi)特異地示蹤衰老細(xì)胞，XZ1208還具備單次給藥示蹤時(shí)效長(zhǎng)（大于6天）、組織穿透力強(qiáng)及無毒副作用等優(yōu)點(diǎn)。這種新型衰老示蹤探針為評(píng)估生物體的衰老狀態(tài)、研究衰老的調(diào)控機(jī)制、挖掘新的衰老干預(yù)靶點(diǎn)以及開發(fā)新型的抗衰老藥物提供了強(qiáng)有力的工具。

近期，相關(guān)研究成果以A rationally designed fluorescence probe achieves highly specific and long-term detection of senescence in vitro and in vivo為題，以Article形式，發(fā)表在Aging Cell上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、云南省基礎(chǔ)研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院、云南省“興滇英才支持計(jì)劃”和上海市“浦江人才計(jì)劃”等的支持。該研究由昆明動(dòng)物所和上海藥物研究所張翾團(tuán)隊(duì)合作完成。

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近紅外探針XZ1208的作用示意圖。年輕細(xì)胞的β-半乳糖苷酶（β-Gal）表達(dá)和活性較低，而衰老細(xì)胞則會(huì)高表達(dá)且呈現(xiàn)出較高活性的β-Gal（被稱作SA-β-Gal）。XZ1208自身不產(chǎn)生熒光，但在SA-β-Gal的識(shí)別和剪切下能釋放出近紅外熒光染料，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)衰老細(xì)胞的特異標(biāo)記。在自然衰老、照射誘導(dǎo)和早衰癥小鼠、纖維化及創(chuàng)傷-愈合等體內(nèi)模型中，低劑量的XZ1208即可實(shí)現(xiàn)對(duì)衰老細(xì)胞的長(zhǎng)效示蹤。

來源： 昆明動(dòng)物研究所