在一項新的研究中，來自英國惠康桑格研究所和帝國理工學院等研究機構的研究人員繪制出迄今為止最詳細、最全面的人類心臟細胞圖譜（Human Heart Cell Atlas），其中包括心臟傳導系統(tǒng)（cardiac conduction system）的特殊組織—心跳的起源。他們還展示了一種名為Drug2cell的新的藥物重新利用計算工具，它能讓人們深入了解藥物對心率的影響。相關研究結果于2023年7月12日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Spatially resolved multiomics of human cardiac niches”。

這項研究是國際人類細胞圖譜（Human Cell Atlas, HCA）計劃的一部分，該計劃正在繪制人體每種細胞類型的圖譜，以改變我們對健康和疾病的認識。這項研究也將為全面整合的HCA人類心臟細胞圖譜奠定基礎。

這些作者通過繪制人體心臟的八個區(qū)域，描述了75種不同的細胞狀態(tài)，包括心臟傳導系統(tǒng)的細胞—一群負責心跳的細胞—人類以前從未如此詳細地了解過這些細胞。心臟傳導系統(tǒng)是心臟的“線路”，它將電脈沖從心臟頂部傳到底部并協(xié)調(diào)心跳。

通過使用空間轉錄組學（spatial transcriptomics）—提供了細胞在組織中的位置“圖譜”，這些作者還首次了解了這些細胞是如何相互溝通的。該圖譜就像一本分子指南，它顯示了健康細胞的樣子，并為了解疾病中出現(xiàn)的問題提供了重要參考。這些發(fā)現(xiàn)將有助于理解疾病，比如那些影響心律的疾病。

鑒于心血管疾病是全球死亡的主要原因，人類心臟細胞圖譜的建立至關重要。在英國，每年約有2萬個電子心臟起搏器被植入患者體內(nèi)以治療這些疾病。這些心臟起搏器可能效果不佳，而且容易出現(xiàn)并發(fā)癥和副作用。了解心臟傳導系統(tǒng)細胞的生物學特性以及它們與肌肉細胞的區(qū)別，為促進心臟健康和開發(fā)針對心律失常的靶向治療鋪平了道路。

這些作者還展示了一種名為Drug2cell的新型計算工具。該工具可以預測藥物靶標和藥物副作用。它利用單細胞圖譜和EMBL-EBI ChEMBL數(shù)據(jù)庫中的1900萬個藥物-靶標相互作用。

出乎意料的是，該工具發(fā)現(xiàn)心臟起搏細胞（pacemaker cell）表達了某些藥物的靶標，比如GLP1藥物，這種藥物用于治療糖尿病和減肥，已知它的副作用是增加心率，但其機制尚不清楚。這項研究表明，心率加快的部分原因可能是這些藥物直接作用于心臟起搏細胞，他們還在心臟起搏細胞的一種實驗干細胞模型中證實了這一發(fā)現(xiàn)。

論文共同第一作者、惠康桑格研究所的James Cranley博士專攻心律紊亂的心臟病專家。Cranley說，“心臟傳導系統(tǒng)對心臟的正常和協(xié)調(diào)跳動至關重要，但構成它的細胞卻知之甚少。這項新的研究通過確定這些細胞的特征及其棲息的多細胞龕位（multicellular niche）揭示了新的奧秘。這種更深入的了解為未來更好的、有針對性的抗心律失常療法打開了大門。”

對成年人心臟的多模態(tài)分析。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06311-1。

論文共同第一作者、惠康桑格研究所基因表達基因組學團隊博士后研究員Kazumasa Kanemaru博士說，“心臟起搏細胞基因的激活和抑制機制尚不清楚，尤其是在人類中。這對改進細胞療法以促進心臟起搏細胞的產(chǎn)生或防止這些細胞過度自發(fā)激活非常重要。通過在個體基因水平上了解這些細胞，我們有可能開發(fā)出改善心臟治療的新方法?！?/p>

這項新的研究還發(fā)現(xiàn)了一個意想不到的發(fā)現(xiàn)：心臟傳導系統(tǒng)細胞與神經(jīng)膠質(zhì)細胞之間有著密切的關系。神經(jīng)膠質(zhì)細胞是神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，傳統(tǒng)上存在于大腦中。人們對心臟中的神經(jīng)膠質(zhì)細胞了解甚少。這項新的研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細胞與心臟傳導系統(tǒng)細胞有物理接觸，并可能發(fā)揮重要的支持作用：與心臟起搏細胞溝通，引導神經(jīng)末梢到達心臟起搏細胞，并支持它們釋放一種稱為谷氨酸的神經(jīng)遞質(zhì)。

這項新研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是心臟外表面的免疫結構。它包含漿細胞（plasma cell），漿細胞向心臟周圍的空間釋放抗體，以防止來自附近肺部的感染。這些作者還發(fā)現(xiàn)了一種富含激素的細胞龕位，這種激素可能被解釋為心力衰竭的早期預警信號。

論文共同通訊作者、帝國理工學院國家心肺研究所心臟分子病理學高級講師、人類細胞圖譜心臟生物網(wǎng)絡協(xié)調(diào)員Michela Noseda博士說，“我們常常不完全知道一種新療法會對心臟及其電脈沖產(chǎn)生什么影響—這可能意味著一種藥物被撤回或無法上市。我們的團隊開發(fā)了Drug2cell平臺，以改善我們評估新療法的方式，以及它們?nèi)绾斡绊懳覀兊男呐K和潛在的其他組織。這將為我們提供一種寶貴的工具，用于識別針對特定細胞的新藥，并幫助我們在藥物開發(fā)早期預測任何潛在的副作用?！?/p>

英國心臟基金會醫(yī)學副主任Metin Avkiran教授說，“這項新的研究利用前沿技術，提供了有關構成人類心臟特定區(qū)域的細胞以及這些細胞如何相互溝通的更多復雜細節(jié)。關于心臟電傳導系統(tǒng)及其調(diào)控的新發(fā)現(xiàn)很可能為預防和治療心律紊亂開辟新途徑，因為心律紊亂會損害心臟功能，甚至可能危及生命。國際合作是科學進步的關鍵。這項影響深遠的研究以及來自更廣泛的人類細胞圖譜計劃的其他發(fā)現(xiàn)是國際研究界跨國合作所能取得成果的極好例證。我們的共同努力最終將為全球患者帶來更好的治療效果?！?/p>

論文共同通訊作者、人類細胞圖譜組委會聯(lián)合主席、惠康桑格研究所的Sarah Teichmann博士說，“這種心臟細胞圖譜以前所未有的細節(jié)揭示了心臟的微觀解剖，包括實現(xiàn)每一次心跳的心臟傳導系統(tǒng)，是研究心臟疾病和設計潛在療法的重要參考資料。該圖譜是對全球人類細胞圖譜計劃的重要貢獻，該計劃正在繪制人體每種細胞類型的圖譜，以了解健康和疾病，它將為全面整合的HCA人類心臟細胞圖譜奠定基礎。此外，我們的成套計算方法將有助于確定現(xiàn)有藥物重新用于治療其他組織疾病的可能性?！?/p>

參考資料：

Kazumasa Kanemaru et al. Spatially resolved multiomics of human cardiac niches. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06311-1.

來源：生物谷