感染會(huì)引起各種癥狀，其中一個(gè)常見癥狀是消瘦，它涉及脂肪流失，在極端情況下還可能包括肌肉流失。美國(guó)索爾克研究所教授珍妮爾·艾爾斯（Janelle Ayres）的實(shí)驗(yàn)室研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠身上，由寄生蟲特蘭氏錐蟲（Trypanosoma brucei）感染引起的消瘦反應(yīng)分為兩個(gè)階段，并由不同的免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)。研究結(jié)果顯示，在特蘭氏錐蟲感染期間，CD4+ T細(xì)胞在患病誘發(fā)的厭食和脂肪流失中起著作用，而CD8+ T細(xì)胞則與虛脫癥相關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果還表明，雖然脂肪流失對(duì)抗感染沒有好處，但肌肉流失卻有益于抵抗病原體，這一令人意外的發(fā)現(xiàn)為了解一些消瘦可能有助于疾病管理的線索。

該研究結(jié)果可能有助于未來開發(fā)更有效的治療方法，以避免患者出現(xiàn)消瘦，并增進(jìn)我們對(duì)消瘦在感染、癌癥、慢性疾病和其他疾病中對(duì)生存和發(fā)病率的影響的認(rèn)識(shí)。索爾克研究所遺傳學(xué)主席兼分子和系統(tǒng)生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人珍妮爾·艾爾斯博士表示：“我們經(jīng)常假設(shè)類似消瘦這樣的癥狀是不好的，因?yàn)樗鼈兺ǔＥc更高的死亡率同時(shí)出現(xiàn)。但如果我們反問，消瘦的目的是什么？我們可以找到令人驚訝且有深刻洞察力的答案，這有助于我們理解人類對(duì)感染的反應(yīng)，并優(yōu)化這種反應(yīng)?！卑瑺査共┦渴窃搱F(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞報(bào)告》雜志上發(fā)表論文的高級(jí)作者，該論文的標(biāo)題是“CD4+ T cells調(diào)控慢性寄生蟲感染期間的疾病誘發(fā)性厭食和脂肪流失”。

感染導(dǎo)致宿主代謝過程的重組，臨床上，對(duì)感染最明顯的代謝反應(yīng)是能量?jī)?chǔ)備的流失。虛脫癥是研究人員描述的“一種極端的分解狀態(tài)”，其特點(diǎn)是非自愿性體重減輕和肌肉流失，其中可能包括脂肪流失。然而，該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)解釋說：“虛脫癥或脂肪流失在感染期間是否發(fā)揮功能角色，仍然未知，但它們通常被視為宿主-病原體相互作用的不適應(yīng)后果?！?/p>

保護(hù)體內(nèi)免受入侵病原體的侵害需要大量能量，并且需要“與其他生物功能進(jìn)行權(quán)衡”。先前的研究表明，這種與免疫相關(guān)的能量消耗會(huì)導(dǎo)致消瘦成為一個(gè)不幸的副作用。艾爾斯和團(tuán)隊(duì)對(duì)是否消瘦可能是有益的而不僅僅是能量消耗的副作用產(chǎn)生了興趣。

特蘭氏錐蟲寄生蟲（深藍(lán)色）在小鼠血細(xì)胞（淺藍(lán)色和白色）中。[索爾克研究所]

T細(xì)胞是免疫細(xì)胞，對(duì)感染作出反應(yīng)較慢，但當(dāng)它們對(duì)抗特定感染時(shí)，它們會(huì)適應(yīng)并進(jìn)行斗爭(zhēng)。艾爾斯博士對(duì)這些T細(xì)胞是否導(dǎo)致消瘦產(chǎn)生了興趣。如果T細(xì)胞負(fù)責(zé)這種情況，那將表明消瘦并不僅僅是免疫細(xì)胞需要能量的無產(chǎn)出副作用。

研究人員特別關(guān)注CD4+和CD8+ T細(xì)胞。CD4+ T細(xì)胞在對(duì)抗感染中起到帶頭作用，并可以促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的活動(dòng)，后者可以殺死侵入者和癌細(xì)胞。這兩種T細(xì)胞類型通常共同協(xié)作，因此研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)它們?cè)谙葸^程中的作用可能也是一種合作。他們指出：“有必要更好地理解CD4+和CD8+ T細(xì)胞在調(diào)節(jié)能量?jī)?chǔ)備方面的作用，以及與宿主防御功能的關(guān)系?！?/p>

為了弄清楚CD4+和CD8+ T細(xì)胞與消瘦的關(guān)聯(lián)，研究人員研究了由特蘭氏錐蟲引起的感染，該病原體寄生在脂肪組織中，并且可能阻礙適應(yīng)性免疫反應(yīng)，包括T細(xì)胞。這是一個(gè)理想的感染模型，可以解決關(guān)于脂肪流失以及T細(xì)胞如何調(diào)解這一過程的問題。研究團(tuán)隊(duì)利用這一模型，研究了特蘭氏錐蟲感染小鼠時(shí)CD4+和CD8+ T細(xì)胞的作用，還評(píng)估了去除CD4+和CD8+ T細(xì)胞對(duì)感染動(dòng)物的壽命、死亡率、寄生蟲癥狀和寄生蟲負(fù)擔(dān)的影響。

研究結(jié)果顯示，在特蘭氏錐蟲感染的小鼠中，CD4+ T細(xì)胞首先發(fā)揮作用，引發(fā)脂肪流失過程。之后，但完全獨(dú)立于脂肪流失，CD8+ T細(xì)胞引發(fā)了肌肉流失過程。研究人員寫道：“我們發(fā)現(xiàn)消瘦反應(yīng)分兩個(gè)階段進(jìn)行，第一階段是由CD4+ T細(xì)胞引發(fā)的脂肪流失，第二階段是與厭食無關(guān)的虛脫階段，這取決于CD8+ T細(xì)胞?！彼麄冞M(jìn)一步指出：“我們證明了CD4+ T細(xì)胞在特蘭氏錐蟲感染后對(duì)脂肪組織流失的驅(qū)動(dòng)作用。我們進(jìn)一步證明CD4+ T細(xì)胞對(duì)誘發(fā)疾病誘發(fā)性厭食反應(yīng)是必需的?！?/p>

有趣的是，CD4+ T細(xì)胞引發(fā)的脂肪流失對(duì)小鼠抵抗特蘭氏錐蟲或幸存感染沒有影響。然而，與傳統(tǒng)的消瘦假設(shè)相反，CD8+ T細(xì)胞引發(fā)的肌肉流失有助于小鼠抵抗特蘭氏錐蟲并幸存感染。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步指出：“脂肪流失對(duì)宿主抗體介導(dǎo)的抵抗防御或幸存率沒有影響，而較晚階段的肌肉流失有助于疾病容忍防御?！币虼?，至少在小鼠特蘭氏錐蟲感染模型中，脂肪組織流失對(duì)宿主或病原體都沒有明顯的益處，而虛脫癥可能有助于宿主的疾病容忍防御。

左起：Janelle Ayres、Siva Varanasi、Karina Sanchez、Samuel Redford和Natalia Thorup。[美國(guó)索爾克研究所]

該團(tuán)隊(duì)首席作者塞繆爾·雷德福德博士是珍妮爾·艾爾斯實(shí)驗(yàn)室的前研究生，目前是該實(shí)驗(yàn)室的訪問研究員。他表示：“我們的發(fā)現(xiàn)太令人驚訝了，以至于有時(shí)我懷疑我們是否做錯(cuò)了什么?！彼f：“我們得到了驚人的結(jié)果，擁有完全功能的免疫系統(tǒng)和沒有CD4+ T細(xì)胞的小鼠存活時(shí)間相同，這意味著這些CD4+ T細(xì)胞及其引發(fā)的脂肪流失在抵抗寄生蟲方面完全是可有可無的。此外，我們還發(fā)現(xiàn)通常合作的T細(xì)胞亞型在這個(gè)過程中完全獨(dú)立地發(fā)揮作用?！?/p>

該研究結(jié)果突顯了免疫細(xì)胞在脂肪和肌肉流失中的重要作用，以及了解這些反應(yīng)的功能對(duì)指導(dǎo)治療干預(yù)的必要性。珍妮爾·艾爾斯博士評(píng)論道：“通過研究我們與之共同進(jìn)化的環(huán)境和感染，我們可以對(duì)我們的免疫系統(tǒng)學(xué)到很多。雖然特蘭氏錐蟲是一個(gè)有趣且重要的案例，但令人興奮的是將我們的發(fā)現(xiàn)推廣應(yīng)用于理解、治療和克服任何涉及免疫介導(dǎo)的消瘦疾病，如寄生蟲、腫瘤、慢性疾病等。”

該團(tuán)隊(duì)在總結(jié)中指出了其研究的局限性：“我們確立了CD4+ T細(xì)胞在患病誘發(fā)性厭食和脂肪組織流失中的作用，以及CD8+ T細(xì)胞在肌肉流失中的作用，并將這些代謝反應(yīng)與宿主抵抗防御解耦，并建議肌肉流失可能在某些感染背景下有助于促進(jìn)疾病容忍防御?！?/p>

未來，該團(tuán)隊(duì)將研究其他哺乳動(dòng)物和最終人類中的T細(xì)胞機(jī)制。他們還希望更詳細(xì)地探究肌肉流失的原因，以及CD4+和CD8+ T細(xì)胞在這一過程中扮演的不同角色。

編輯：周敏

排版：李麗