該團隊的研究成果發(fā)表在《自然結構與分子生物學》雜志上，題為“DELE1寡聚促進綜合性應激反應的激活”。

研究人員寫道：“線粒體是動態(tài)的細胞小器官，不斷響應細胞應激。最近的研究表明，線粒體應激通過釋放DELE1的蛋白水解片段從線粒體傳遞到細胞質，該片段與eIF2α激酶HRI結合，從而啟動綜合性應激反應（ISR）信號傳導?！?/p>

“我們報告了人類DELE1 C端裂解產(chǎn)物的冷凍電子顯微鏡結構，它組裝成高階寡聚體。這個寡聚體由八個DELE1單體組成，通過兩組疏水性亞單位相互作用以D4對稱方式組裝。我們確定了參與DELE1寡聚化的關鍵氨基酸殘基，并通過突變研究在體外和細胞中確認了它們在穩(wěn)定八聚體中的作用。”

“我們進一步表明，組裝受損的DELE1突變體在誘導依賴HRI的細胞培養(yǎng)模型中激活ISR的能力受損。綜上所述，我們的發(fā)現(xiàn)為理解DELE1的活性以及它如何在線粒體受損后信號傳導以促進ISR活性提供了分子洞察。”

該研究的第一作者楊杰博士是斯克里普斯研究所Gabriel Lander博士實驗室的博士后研究員。他表示：“理解這一信號通路的分子細節(jié)有可能幫助我們開發(fā)治療多種疾病的方法，比如神經(jīng)退行性疾病、癌癥和心臟疾病?！?/p>

應對壓力并做出反應是維持細胞功能和健康的關鍵。線粒體必須不斷感知和應對壓力因素，比如病毒感染和缺鐵。然而，隨著人們年齡的增長，線粒體的這種能力會減弱。

斯克里普斯研究所Luke Wiseman實驗室的研究生Kelsey Baron表示：“就像我們身體的其他部分一樣，線粒體也會變得稍微不那么高效。當線粒體的生產(chǎn)力減少時，細胞在對抗不同應激因素時就沒有那么多能量，許多人認為這是神經(jīng)退行的一個重要觸發(fā)因素。”

線粒體應對應激的一種方法是激活ISR。先前的研究表明，DELE1蛋白參與了激活這一綜合性應激反應，但在此之前，關于蛋白質的分子結構知之甚少。表征DELE1的結構是理解和治療與線粒體應激相關的疾病的關鍵一步。

研究人員聚焦于DELE1的一個片段——C端，已知它在啟動ISR中起著積極作用。當他們分離出這個片段時，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)它的重量比預期要大得多，這表明蛋白質片段的多個副本正在結合在一起。通過電子顯微鏡，團隊展示了這個蛋白質復合物（或寡聚體）是一個高度對稱的圓柱體，由八個相同的片段組成，換句話說，是一個八聚體。

研究的共同高級作者之一，Gabriel Lander博士，在斯克里普斯研究所整合結構與計算生物學系擔任教授，他表示：“它形成了這種更大的寡聚結構，完全出乎意料。就像兩只四腿蜘蛛，它們的腿交織在一起，形成了這種靈活的圓柱狀結構?！?/p>

研究人員捕獲了超過12,000張八聚體的電子顯微鏡圖像，然后使用算法生成了三維結構模型。然后，通過查看結構中不同氨基酸（蛋白質的構建塊）的位置，他們能夠確定哪些氨基酸參與結合和組裝八聚體。

為了測試DELE1的這種寡聚化是否需要激活ISR，研究人員在一些關鍵氨基酸中引入了突變，破壞了DELE1結合在一起的能力。當他們培養(yǎng)含有這種突變、不能寡聚化的DELE1版本的細胞時，這些細胞無法激活ISR，這表明寡聚化對于激活這一應激信號通路至關重要。

研究人員表示，下一步是找到利用這些結構信息來操控這些途徑的方法，尤其是在不同疾病和障礙中。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41594-023-01061-0

編輯：王洪

排版：李麗