2023年8月13日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院吳虹教授課題組與李程研究員課題組合作在Cell Reports雜志發(fā)表了題為“PTEN Regulates Hematopoietic Lineage Plasticity via PU.1-Dependent Chromatin Accessibility”的研究論文，揭示了PTEN通過PU.1調(diào)控染色質(zhì)開放性從而改變造血祖細胞譜系可塑性的機理。

造血過程是一個從可自我更新的造血干細胞（Hematopoieticstem cell，HSC）分化為功能性血細胞的過程。最近的研究表明造血干祖細胞是一群受表觀遺傳機制調(diào)控的、具有可塑性和異質(zhì)性的細胞^1,2。因此研究造血分化過程中相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如何調(diào)節(jié)前體細胞的表觀遺傳狀態(tài)，并啟動特定譜系的分化十分重要。

PTEN作為一個重要的抑癌蛋白，在HSC自我更新、細胞命運決定、譜系定向，以及抑制血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展等多個環(huán)節(jié)都發(fā)揮了重要作用³。造血干細胞中Pten缺失會導(dǎo)致髓系，T系和B系發(fā)育異常以及急性T淋巴細胞白血病，表明PTEN在控制造血系統(tǒng)多譜系分化中發(fā)揮了重要作用^4,5,6。但是PTEN調(diào)控上述功能的細胞和分子機制尚不清楚。

為了探究PTEN調(diào)控造血譜系選擇的機制，研究人員通過流式細胞術(shù)對野生型和Pten缺失小鼠體內(nèi)的多種造血祖細胞及前體細胞做了定量分析，發(fā)現(xiàn)Pten缺失引起B(yǎng)系祖細胞prepro-B的增多。sc-RNA-seq及ATAC-seq分析以及體外培養(yǎng)實驗表明Pten缺失會顯著改變prepro-B細胞中關(guān)鍵譜系轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的染色質(zhì)開放性，影響其下游靶基因的表達，最終導(dǎo)致B系分化潛能降低，而髓系和T系潛能增強。進一步，他們發(fā)現(xiàn)PU.1作為PTEN的下游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)譜系轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的開放性，而改變PU.1的水平可以重編程Pten缺失的prepro-B細胞的分化潛能。

PTEN通過PU.1調(diào)控染色質(zhì)開放性從而改變造血祖細胞譜系可塑性

綜上所述，這項研究揭示了PTEN調(diào)控造血譜系命運決定的細胞及分子機制，提出了PTEN通過PU.1調(diào)節(jié)染色質(zhì)開放性從而改變造血祖細胞譜系可塑性的模型。Prepro-B分化潛能的可塑性及其調(diào)控機制可助力T/M和B/M混合型急性白血?。∕PAL）及白血病譜系轉(zhuǎn)換的研究，為臨床治療開啟全新的視角。

吳虹和李程為本文共同通訊作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐子晗博士、北京大學(xué)PTN聯(lián)合項目博士生賀禮兵、北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院吳祎琳博士為并列第一作者。北京大學(xué)助理研究員楊璐參與了部分研究工作。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院胡家志研究員、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳勵教授和吳虹實驗室已畢業(yè)的祝海川博士提供了寶貴建議。該研究得到了北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）、國家自然科學(xué)基金和科技部重點研發(fā)計劃的資助，并得到了北京大學(xué)“北極星”高性能計算平臺以及北京大學(xué)和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院儀器中心的支持。

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來源：北京大學(xué)