“石女”，這個(gè)在中國古代諱莫如深的詞語，直到現(xiàn)在依然在民間沿用，人們將不能行經(jīng)、不能生育的女性俗稱為“石女”。

“實(shí)際上，這在醫(yī)學(xué)里屬于女性生殖道畸形的一種，女性生殖道畸形是一組先天性疾病，人群的總體發(fā)病率約為4%~7%。”北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科主任朱蘭說。

女性生殖道畸形是指女性生殖器官在分化過程中，受到內(nèi)源性因素或外源性因素的影響，內(nèi)生殖器始基的融合、管腔化和發(fā)育以及外生殖器的衍變發(fā)生改變，導(dǎo)致各種發(fā)育異常。該病種類復(fù)雜，多因青春期后原發(fā)閉經(jīng)、經(jīng)血梗阻引起下腹部疼痛、感染等癥狀，或生育年齡的不良妊娠結(jié)局而被發(fā)現(xiàn)，臨床表現(xiàn)多樣，畸形復(fù)雜者診斷、治療均較為延后，因而對(duì)患者身心健康及生育能力影響較大。

“其中，MRKH綜合征（先天性無子宮無陰道，MRKHS）、陰道斜隔綜合征（HWWS）、陰道閉鎖是三類臨床癥狀重、易誤診誤治的女性下生殖道畸形疾病，也是影響家庭和社會(huì)的重要民生問題?！敝焯m說。

朱蘭（受訪者供圖）

發(fā)現(xiàn)MRKHS新致病基因突變

2015年起，朱蘭開始在全國牽頭建立中國下生殖道畸形合作網(wǎng)絡(luò)，并于2020年11月牽頭成立中國醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科醫(yī)師分會(huì)女性生殖道畸形學(xué)組。因該類疾病診治集中的特點(diǎn)，該學(xué)組基本覆蓋中國80%的女性下生殖道畸形患者。

該學(xué)組制定了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)收集MRKHS、HWWS、陰道閉鎖三類女性下生殖道畸形患者的臨床資料，并上傳至中國女性生殖器官畸形篩查登記平臺(tái)。此外，還收集了患者及部分患者父母的外周靜脈血DNA樣本，儲(chǔ)存于北京協(xié)和醫(yī)院生物樣本中心。

“目前，該登記平臺(tái)包括1416例MRKHS、156例HWWS和262例陰道閉鎖患者的完整臨床數(shù)據(jù)，標(biāo)本庫中包括1190例MRKH散發(fā)患者、226個(gè)MRKH核心家系，115例斜隔綜合征散發(fā)患者、40個(gè)斜隔綜合征核心家系及187例陰道閉鎖散發(fā)患者、75個(gè)陰道閉鎖核心家系的外周靜脈血DNA標(biāo)本。”朱蘭介紹道。

據(jù)悉，該標(biāo)本庫是目前世界范圍內(nèi)最大的包括部分高品質(zhì)核心家系樣本的女性下生殖道畸形臨床資料庫和生物標(biāo)本庫，不僅能提供疾病相關(guān)的全局信息數(shù)據(jù)，還能提供疾病相關(guān)的生物大分子整體信息，為尋找關(guān)鍵致病基因提供依據(jù)。

在此基礎(chǔ)上，朱蘭團(tuán)隊(duì)與世界多中心科學(xué)家密切合作，納入了來自中國、美國、希臘、法國、巴西、瑞士等7個(gè)中心共592例MRKHS患者，報(bào)道了目前全球最大的MRKHS研究隊(duì)列。

通過該隊(duì)列全外顯子組測(cè)序的數(shù)據(jù)分析，朱蘭團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PAX8、BMP4和BMP7為MRKHS患者新發(fā)致病基因突變，該成果發(fā)表于美國人類遺傳學(xué)官方雜志。同時(shí)，他們進(jìn)一步利用多項(xiàng)體外功能實(shí)驗(yàn)，探索MRKH隊(duì)列中TBX6的生物學(xué)效應(yīng)，觀察到在攜帶有害變體的家庭內(nèi)部存在不一致的表現(xiàn)率，提示MRKHS的遺傳機(jī)制較經(jīng)典的孟德爾遺傳更復(fù)雜，明確了TBX6基因突變與MRKHS的關(guān)聯(lián)，此外也提示攜帶TBX6突變的MRKHS患者應(yīng)更關(guān)注是否合并脊柱畸形的問題。

基于前期PAX8基因及TBX6基因的系列研究，朱蘭團(tuán)隊(duì)獲得了五項(xiàng)MRKHS早期診斷標(biāo)記物的發(fā)明專利。另外，由朱蘭主持研發(fā)的女性生殖道畸形早期分子診斷標(biāo)志物試劑盒，極大地降低了女性生殖道畸形患者分子診斷的時(shí)間成本，并減輕了其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有助于實(shí)現(xiàn)中國女性生殖道畸形患者的“早篩”、“早診”和“早治”，為該類疾病患者救治提供精準(zhǔn)治療方案。

患者卵巢儲(chǔ)備功能或過早下降

朱蘭表示，現(xiàn)有文獻(xiàn)提示，MRKHS患者性激素水平正常，第二性征按時(shí)發(fā)育。由于MRKHS是由苗勒氏管發(fā)育異常導(dǎo)致，而卵巢并非苗勒氏管來源，因此通常認(rèn)為該類患者卵巢發(fā)育是正常的，但結(jié)果仍存在爭議?！澳壳埃嘘P(guān)患者卵巢儲(chǔ)備功能的資料報(bào)道較少，卵巢的形態(tài)學(xué)和組織學(xué)研究未見報(bào)道，部分研究指出MRKHS可能由性索間質(zhì)腫瘤導(dǎo)致。”

于是，朱蘭團(tuán)隊(duì)前期對(duì)國內(nèi)12例（年齡16至25歲）MRKHS患者進(jìn)行了卵巢活檢，通過組織學(xué)和病理學(xué)評(píng)估其卵巢儲(chǔ)備功能。通過全面免疫組化染色分析，他們發(fā)現(xiàn)MRKHS患者?？梢婇]鎖卵泡，直徑一般為1mm。2例年輕患者髓質(zhì)區(qū)域的增生，類似于絕經(jīng)期卵巢的特征。通過3D建模系統(tǒng)，他們統(tǒng)計(jì)了12例卵巢活檢連續(xù)完整切片的患者的始基卵泡密度，發(fā)現(xiàn)原始卵泡密度與年齡呈顯著負(fù)相關(guān)。

“據(jù)此，我們認(rèn)為MRKHS患者有卵巢儲(chǔ)備功能過早下降的可能，有必要在臨床中為MRKHS患者開展生育力保存工作。”朱蘭說。

提出生殖道治療新術(shù)式

“MRKHS的陰道重建是公認(rèn)的醫(yī)學(xué)難題之一。”朱蘭指出，理想重建后陰道應(yīng)接近正常的足夠的深度和寬度、不需要持續(xù)擴(kuò)張，柔軟、潤滑、有彈性、不發(fā)生攣縮，功能和外觀均滿意，個(gè)人能輕松日常護(hù)理。但目前傳統(tǒng)的皮片法和皮瓣法陰道成形術(shù)產(chǎn)生的身體疤痕影響美觀，腸道代陰道成形術(shù)不僅費(fèi)用昂貴，而且有術(shù)后易損傷出血，易感染HIV、梅毒等性病的隱患。

為彌補(bǔ)傳統(tǒng)術(shù)式的不足，朱蘭團(tuán)隊(duì)在國內(nèi)首次構(gòu)建了小型豬體內(nèi)陰道重建模型及組織學(xué)和功能學(xué)評(píng)價(jià)體系，創(chuàng)建了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物補(bǔ)片法人工陰道成形術(shù)。前期，他們將人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞種植在豬小腸黏膜下基質(zhì)補(bǔ)片上，探討補(bǔ)片對(duì)干細(xì)胞的增殖能力、分化潛能和分泌能力的影響，并首次創(chuàng)新性開發(fā)出基于間充質(zhì)干細(xì)胞的生物工程補(bǔ)片，首次在非人靈長類動(dòng)物中進(jìn)行組織修復(fù)作用的驗(yàn)證，為女性生殖道發(fā)育異常患者的治療提供了新思路和臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化價(jià)值。

“美國著名再生醫(yī)學(xué)專家、世界技術(shù)獎(jiǎng)得主Atala教授在《柳葉刀》上肯定了我們提出的‘上皮細(xì)胞種植于生物支架再生陰道可行性’。”朱蘭表示，對(duì)比其他陰道成形術(shù)式，生物補(bǔ)片法人工陰道成形新術(shù)式?jīng)]有體表切口，保護(hù)隱私，手術(shù)時(shí)間短，靜脈麻醉即可實(shí)行。術(shù)后陰道功能評(píng)價(jià)在性欲、性喚起、濕潤感、性高潮、性生活滿意度、疼痛六個(gè)維度與正常對(duì)照組比較均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

目前，該新術(shù)式已寫入《女性生殖器官畸形診治的中國專家共識(shí)》，并在國內(nèi)數(shù)百家醫(yī)院推廣應(yīng)用。近三年全國先天性無陰道MRKHS病案手術(shù)統(tǒng)計(jì)顯示，采用生物補(bǔ)片陰道成形術(shù)式的病例已占41%?！昂芨吲d該術(shù)式得到了國內(nèi)外同行的廣泛認(rèn)可?！敝焯m說。

來源：中國科學(xué)報(bào)